Background.

Политика государств-участников Евразийского экономического союза (ЕАЭС) в сфере обращения лекарственных средств (ЛС) направлена на принятие мер, необходимых для гармонизации регуляторных документов стран-членов, разработку единых правил и требований регулирования обращения лекарственных препаратов (ЛП), обеспечение единого подхода к созданию системы обеспечения качества1. Гармонизация требований к качеству ЛС в условиях перехода от национального регулирования к единому в рамках Евразийского экономического союза направлена на улучшение качества ЛС и является одной из составляющих разработки ЛП с заданными показателями качества. В целом все требования, обеспечивающие качество выводимых в обращение ЛП, можно разделить на 2 уровня:

1) на уровне государства – путем издания Государственной фармакопеи и принятия нормативных правовых актов в сфере обращения ЛС;

2) на уровне организации-разработчика (производителя) – путем использования рекомендованных технологий и стандартов разработки, не предусмотренных регуляторными органами.

Таким образом, качество ЛП обеспечивает взаимодействие государства и компаниипроизводителя: со стороны государства – создание гармонизированного стандарта и нормативных документов в области разработки единых подходов к экспертным процедурам, а со стороны производителя ЛС – эффективно работающая система качества, включающая в себя риск-ориентированный подход к разработке ЛП. Гармонизация стандартов качества ЛС и, прежде всего, требований фармакопей и действующих регуляторных документов относительно фармацевтической разработки является основным путем улучшения качества ЛС. Гармонизацию требований условно можно разделить на 2 направления.

1. Создание гармонизированного стандарта – гармонизация требований фармакопеи, нормативных документов ЕАЭС относительно фармацевтической разработки ЛП. Введение понятия фармацевтической системы качества производителя ЛП, одним из элементов которой является система управления рисками, применяемая к процессам фармацевтической разработки, производству ЛП и постоянному улучшению всех действующих процессов. Также к этому направлению относится гармонизация подходов в проведении экспертиз качества и процедур регистрации ЛП в рамках ЕАЭС.
2. Использование разработчиками ЛП научно-методологических подходов, предусмотренных документами международных интеграционных объединений в области фармацевтической разработки (не утвержденных регуляторными органами), например, научно-ориентированного подхода к планированию эксперимента и, соответственно, к самой разработке, включающее создание ЛП с заданным профилем качества.

Цель исследования

Выявление перспективных подходов и инструментов повышения качества разработки ЛП в условиях действующих стандартов и гармонизации требований по обращению ЛС.

Материалы и методы

В качестве материалов исследования в данной работе выступали доступные литературные источники, нормативные акты и руководства по фармацевтической разработке ЛП, документы регистрационного досье, отчеты регуляторных органов по экспертизе ЛС, отчеты разработчиков по фармацевтической разработке. Достижение поставленных целей в работе осуществлялось на основе общенаучных методов исследования в рамках логического анализа, а также посредством анализа и интерпретации полученных данных о фармацевтической разработке ЛП.

Результаты и обсуждение

Для более полного выявления современных инструментов повышения качества ЛС и положительных сторон их применения стоит подробно рассмотреть направления гармонизации требований к разработке ЛС (табл. 1).

Данные, представленные в таблице 1, позволяют говорить о том, что основным инструментом повышения качества разрабатываемых ЛП является гармонизация требований руководящего стандарта – гармонизация требований фармакопеи. В настоящее время в связи с процессом гармонизации фармакопейный уровень качества в РФ претерпевает значительные изменения. Меняющиеся требования фармакопеи – это потенциальная возможность выпуска качественного ЛП с ранее запланированными свойствами. Спецификации действующей фармакопеи являются обязательными для соблюдения. Разработчик предлагает спецификацию на разрабатываемый ЛП, закладывая необходимые и запланированные критерии качества и обосновывает их, не выходя за пределы, установленные требованиями фармакопеи. Так, фармакопея XIV издания существенно обновила требования по контролю примесей в фармацевтических субстанциях и ЛП.

В статье «Фармацевтические субстанции» ОФС.1.1.0006.15 требования к пределам контроля, идентификации и квалификации родственных примесей устанавливаются в зависимости от максимальной суточной дозы ЛС2. Показатель служит для проверки качества субстанции и ЛП, поскольку он может изменяться при деструкции вещества, контролируются продукты, которые образуются в результате распада действующего вещества, при взаимодействии субстанции со вспомогательными веществами или с материалом первичной упаковки и укупорочных средств. Присутствие посторонних веществ в ЛС может влиять на терапевтические эффекты (включая эффективность и безопасность) при использовании ЛП. Содержание остаточных органических растворителей в ЛП не должно превышать установленных норм.

Нормирование данного вида примесей как значение предела их допустимого содержания включено в общую фармакопейную статью ОФС.1.1.0008.15 «Определение остаточных органических растворителей»3. Согласно ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители» фармакопеи XIV издания для ЛП должен быть предусмотрен контроль содержания остаточных органических растворителей, если таковые используются в технологическом процессе, например, в составе смеси для гранулирования или при покрытии таблеток оболочкой. Именно на этапе разработки ЛП компания-разработчик должна оценить риск, связанный с возможностью наличия остаточных количеств органических растворителей в фармацевтической субстанции, вспомогательных веществах и при производстве ЛП. Если содержание остаточных органических растворителей будет превышать установленные фармакопеей предельно допустимые значения, в технологический процесс производства ЛП необходимо будет вносить коррективы на этапе фармацевтической разработки, направленные на снижение остаточных органических растворителей в конечном продукте и получении на выходе ЛП с заданными показателями качества. Также важным при составлении спецификации в процессе разработки является контроль содержания активного фармацевтического ингредиента в единице лекарственной формы и однородность его распределения. Ранее данный показатель предусматривал лишь прямое определение содержания активного ингредиента в каждой из 10 единиц пробы, отобранной для данного испытания. При этом содержание лекарственного вещества в одной единице не должно было отклоняться более чем на ±15% от среднего содержания и ни в одной из единиц не должно превышать ±25%.

В случае, если 2 из 10 единиц имели отклонения, выходящие за нормируемые пределы, испытания необходимо было проводить на оставшихся 20 единицах пробы. Такой подход не учитывал степень разброса получаемых значений выборки. Требования действующей фармакопеи, разработанные на основе гармонизированных монографий фармакопеи США, фармакопеи Японии и Европейской фармакопеи, ввели новый подход к оценке однородности дозирования, оптимизировавший в одной формуле оценку разброса индивидуальных значений, смещение величины средней выборки полученных значений от номинального значения, ужесточая при этом требования к контролю качества конечного продукта.

Влияние измененных требований на примере анализа по показателю «Однородность дозирования» (ОФС.1.4.2.0008.15) двухкомпонентного ЛП, проведенного на соответствие требованиям ГФ XI и XIV изданий, а также первичные данные, используемые в расчетах согласно ГФ XIV4, представлены в таблице 2.

Согласно ОФС.1.4.2.0008.15, первый показатель приемлемости (в процентах) рассчитывается по формуле:

|М – Хсреднее| + k s,

где Хсреднее – среднее арифметическое значение количественного содержания активного ингредиента, %

М – эталонное значение дозы, % (равно 98,5, если Хсреднее < 98,5; равно Хсреднее, если 98,5  Хсреднее  101,5 и равно 101,5 если Хсреднее > 101,5

k – константа приемлемости для f степеней свободы (при n = 10 значение 2,4)

s – стандартное отклонение полученных

результатов.

Расчет Хсреднее и s проводится с использованием результатов количественного содержания активного ингредиента в каждой из 10 единиц лекарственной формы.

Исходя из результатов, представленных в таблице 2, очевидно, что требования ГФ XI издания по показателю «Однородность дозирования» существенно отличаются от требований ГФ XIV издания по данному показателю. Это еще раз подтверждает, что внесенные в законодательство изменения ужесточают требования к производству и контролю качества ЛП, что способствует повышению качества выпускаемой продукции. Для выпуска продукции по измененным требованиям оценки качества организации-разработчику необходимо пересмотреть не только технологический процесс, но и требования к исходному сырью и материалам. Безусловно, оптимизация технологического процесса с целью обеспечения соответствия разрабатываемой продукции требованиям статьи «Однородность дозирования» потребует времени и финансовых затрат, но все это приведет к разработке и выпуску в обращение наиболее качественных ЛП. Известно, что во всех фармацевтических субстанциях и соответствующих ЛП в результате химического синтеза или последующей деградации возможно образование мутагенных примесей, к примеру, часто упоминаемых в последнее время генотоксичных примесей нитрозаминов в фармацевтических субстанциях. Несмотря на то, что при изучении примесей в ЛС и установлении требований к ним в спецификациях есть рекомендации по квалификации и контролю большинства примесей, в регуляторных документах в отношении данного вида примесей до недавнего времени имелись лишь ограниченные рекомендации. Однако гармонизация иных документов регуляторных органов (Решения комиссии и др.) и подходов в проведении экспертиз качества и процедур регистрации в значительной степени способствует улучшению показателей качества разрабатываемого ЛС и является одним из инструментов повышения качества разработки. Учитывая вышесказанное, Коллегия Евразийской экономической комиссии выпустила проект требований к оценке и контролю мутагенных примесей в ЛС и установлению границ потенциального канцерогенного риска, целью которых является внедрение практической модели для идентификации, категоризации и контролю примесей для ограничения канцерогенного риска5. Модель основана на всестороннем анализе рисков процессов получения ЛС и необходима разработчикам, заинтересованным в качестве своего продукта. В соответствии с гармонизированными руководствами, разработчику ЛС необходимо заложить требования к качеству ЛП при его разработке (невозможно полностью проверить качество произведенного ЛП). На этапе разработки основным условием является соответствие качества активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, материалов первичной упаковки статьям фармакопеи. Параллельно Решения комиссии ведут к ужесточению требований к вспомогательным веществам и материалам, требуя наличия соответствующих документов регистрационного досье на этапе экспертизы качества ЛС. Раньше предоставление данной информации не требовалось, а значит, в большинстве случаев дополнительные исследования на выявление несоответствий в части упаковки и вспомогательных веществ не проводились, следовательно, данные аспекты качества были учтены разработчиками не в полной мере, что, безусловно, отражалось на уровне качества продукта [1].

Исходя из гармонизированных Решений комиссии, при фармацевтической разработке ЛП надлежащего качества с заданными требованиями компании-разработчику ЛС необходимо наличие разработанной и правильно функционирующей фармацевтической системы качества, которая включает в себя надлежащую производственную практику (GMP) и управление рисками в деятельности компании [2]. Применение риск-ориентированного подхода при разработке ЛП служит основным фактором, поддерживающим цели фармацевтической системы качества компании-разработчика и, в свою очередь, является одним из ведущих инструментов в научно-ориентированном подходе к разработке, результатом которого является создание качественного и эффективного ЛП.

Необходимо отметить, что использование нормативных актов иных международных интеграционных объединений, документально не гармонизированных, но получивших широкое применение у разработчиков ЛС, подтверждает эффективность рассматриваемых в них подходов и технологий фармацевтической разработки.

Так, модель разработки ЛС, описанная в руководствах ICH (The International Conference of Harmonization), предусматривает применение научно-ориентированного подхода к разработке с использованием соответствующих инструментов, таких как: определение целевого профиля ЛС; установление критических показателей качества; оценка рисков; установление пространства проектных параметров; разработка стратегии контроля; управление жизненным циклом ЛП и постоянное улучшение существующих процессов6,7,8. Данные подходы и методики не относятся к элементам традиционной концепции фармацевтической разработки, используемым отечественными разработчиками и, хотя и являются в большинстве малоизученными и затратными, однако гарантируют выход эффективного ЛП с заданными показателями качества. Именно эти современные инструменты фармацевтической разработки могут быть применены производителями для реализации аналитической модели, основанной на всестороннем анализе рисков и научно-обоснованном подходе с целью идентификации, категоризации и контроля мутагенных примесей, а также установления уровня потенциального канцерогенного риска ЛС для получения эффективного и качественного продукта. К примеру, отечественным разработчиком ЛП осуществлялась фармацевтическая разработка ЛП в трех лекарственных дозировках с применением традиционного подхода. Использовался однофакторный эксперимент, варьирующим параметром было изменение вспомогательного вещества и далее – его количества. В рамках процесса разработки использовалась одномерная комбинация входных переменных, были изучены критические свойства действующего и вспомогательных веществ, определены критические параметры процесса производства, параметры контроля в процессе производства, свойства, влияющие на эффективность ЛП. Лекарственный препарат выдержал долгосрочные испытания стабильности в условиях 25±2°С и 60±5% в течение 12 месяцев. Показатели оценки качества разрабатываемого ЛП соответствовали требованиям действующего стандарта качества. Однако при экспертизе качества готового ЛП в процессе его государственной регистрации разработчиком был получен отказ от регуляторного органа. Причина отказа – обнаружение высокого содержания примесей в минимальной дозировке в процессе экспертизы качества лекарственного средства. При анализе образцов препарата, перед подачей на экспертизу для регистрации, значения по показателю «Посторонние примеси» были в рамках установленных фармакопеей пределов. Однако при экспертизе регуляторным органом было выявлено, что значения содержания единичной неидентифицированной примеси превышали значения, заявленные в спецификации разработчика. Такого несоответствия, вероятно, было бы можно избежать при использовании производителем описанного выше научно-ориентированного подхода с применением риск-обоснованной аналитической модели идентификации и контроля примесей. Качество ЛС, в свою очередь, было бы подтверждено регуляторным органом. Обратимся к еще одному примеру, показывающему необходимость применения современного подхода для создания качественного ЛС. С целью подготовки к качественной разработке ЛП для зарубежного рынка компанией-разработчиком была выявлена необходимость первичной оценки критических свойств качества готового ЛП и связанных с ними рисков в рамках использования улучшенной концепции разработки Quality by Design.

Рабочей группой, созданной в компании, был определен и обоснован перечень критических свойств качества готового продукта из потенциальных свойств качества, перечисленных ранее в целевом профиле препарата, и разработан комплекс мер по контролю выбранных параметров и снижению и устранению связанных с ними рисков. Были выбраны следующие параметры: внешний вид, подлинность, количественное определение, родственные примеси, вода, микробиологическая чистота, объем содержимого упаковки. Оценка критичности в рамках улучшенного подхода Quality by Design проводилась по следующим критериям с применением метода FMEA9: влияние на эффективность, безопасность и качество ЛП. В процессе работы было выявлено, что сильное влияние на безопасность и эффективность готового продукта оказывают следующие показатели: подлинность, количественное определение, родственные примеси, вода, микробиологическая чистота. Данные показатели были определены как критические.

Далее ответственными лицами по контролю рисков, связанных с этими параметрами, были предложены следующие шаги, а именно: обязательное включение данных параметров в спецификацию на ЛП, планирование дальнейших этапов фармацевтической разработки с учетом результатов оценки рисков, проведение оценки критических свойств материалов (субстанции и первичной упаковки), проведение оценки критических параметров процесса производства с учетом их потенциального влияния на выбранные показатели, а также определена стратегия контроля качества ЛС с учетом всех выявленных рисков. Использование современных инструментов концепции Quality by Design при подготовке к разработке препарата позволило получить ЛП надлежащего качества и сократить количество рисков при разработке продукта.

Производители ЛС, заинтересованные в высоком уровне требований к качеству разрабатываемых продуктов, на этапе разработки следуют требованиям негармонизированных руководств ICH, таких как Q3D10. Исходя из данного руководства, разработчики оценивают риск наличия элементных примесей, источником которых могут быть вода, технологическое оборудование, фармацевтическая субстанция, вспомогательные вещества и материалы упаковки. Поскольку соотношение между степенью загрязнения источников различно, контроль элементов в одном источнике, например, в фармацевтических субстанциях, не имеет смысла.

Заключение и выводы

Государственная политика в сфере обращения ЛС в условиях перехода от национального регулирования к единому рынку Евразийского экономического союза направлена на совершенствование качества выводимых на рынок ЛП, обеспечивая их эффективность и безопасность для пациента. В этой связи задача организаций-разработчиков ЛП – создание продукта с целевым профилем качества, однако для достижения этой цели им на этапе разработки недостаточно следовать только регуляторным требованиям, определенным регламентирующими гармонизированными документами. В условиях серьезной конкуренции организациям-разработчикам (производителям) ЛП с целью повышения эффективности процесса создания ЛП с запланированными показателями необходимо внедрять эффективно функционирующую фармацевтическую систему качества, построенную на риск-ориентированной модели, динамично функционирующую и направленную на оптимизацию процесса разработки и производства эффективного и безопасного для пациента ЛП.

Применение организациями-разработчиками ЛП научно-обоснованных подходов к планированию процесса (эксперимента) и к самой разработке способствует формированию высококвалифицированного кадрового потенциала в области фармацевтической промышленности, ускорению развития фармацевтического производства, снижению доли импортируемых ЛП, внедрению инновационных технологий и методик, и, как следствие, выпуск высококачественной конкурентоспособной фармацевтической продукции, ориентированной на внешние рынки.

 

 

1 Соглашение о Единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза и решение Высшего Евразийского экономического Совета. Статья 5 [Электронный ресурс] – Режим доступа: http://www.consultant.ru/

2 Государственная фармакопея Российской Федерации, ОФС.1.1.0006.15 «Фармацевтические субстанции» [Электронный ресурс]. – 14-е изд. – Т. 1. – Москва, 2018. – Режим доступа: http:// www.femb.ru/feml

3 Там же, ОФС.1.1.0008.15 «Определение остаточных органических растворителей».

4 Государственная фармакопея Российской Федерации, ОФС.1.4.2.0008.15 «Однородность дозирования» [Электронный ресурс]. –

14-е изд. – Т. 1. – Москва, 2018. – Режим доступа: http:// www.femb.ru/feml.

5 Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 06.08.2019 № 23 «О Руководстве по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска (проект)» [Электронный ресурс] – Режим доступа: http://www.consultant.ru/

6 ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development, 22 June 2017 EMA/CHMP/ICH/167068/2004 Committee for Human Medicinal Products, [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/

7 ICH guideline Q10 on pharmaceutical quality system, September 2015 EMA/CHMP/ICH/214732/2007 Committee for Human Medicinal Products, [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/

8 ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/ biological entities), November 2012 EMA/CHMP/ICH/425213/2011, [Электронный ресурс] – Режимдоступа:https://www.ema.europa.eu/

9 FMEA (от Failure Mode and Effects Analysis, анализ видов и последствий отказов) — методология проведения анализа и выявления наиболее критических шагов производственных процессов с целью управления качеством продукции.

10 ICH guideline Q3D (R1) on elemental impurities, 28 March 2019 EMA/CHMP/ICH/353369/2013 Committee for Human Medicinal Products [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/

1. Durnovtseva A.E., Foteeva A.V., Bombela T.V., Rostova N.B. Requirements for exepients and packaging materials as a guarantee of the quality of medicinal products manufacturing. – Pharmacy. – V. 68, N 5. – 2019. – P. 11-17.
2. Mollah A.H., Long, M., and Baseman, G.S. Risk Management in pharmaceutical manufacturing/ translated under the editorship of Alexandrov A.A. М.: Vialek. – 2014. – P. 438.