Background.

Коронавирусная инфекция (Coronavirus disease 2019, COVID-19) за считаные месяцы распространилась по территории практически всех континентов за счет высокой контагиозности SARS-CoV-2. По предварительным оценкам, смертность варьирует от 0,5% до 12% [1–3]. Для предотвращения распространения вируса был введен карантин, медицинским работникам были предоставлены средства индивидуальной защиты (СИЗ). Несмотря на меры предосторожности, Национальная комиссия здравоохранения Китая сообщила, что по состоянию на 24 февраля 2020 г. в общей сложности 3 387 из 77 262 пациентов с COVID-19 (4,4%) в Китае были работниками здравоохранения; 23 из них умерли (по данным на 03 апреля 2020 г.) [4]. В Италии инфицировано не менее 20% работников здравоохранения [5]. В России пока не опубликована официальная статистика об инфицированных работниках здравоохранения, но в средствах массовой информации широко обсуждаются случаи COVID-19 у медицинских работников. Департаментом здравоохранения города Москвы с целью мониторинга состояния здоровья медицинских работников, осуществляющих лечение и уход за пациентами с COVID-19, и предотвращения развития тяжелых форм COVID-19, была создана «Программа профилактики новой коронавирусной инфекции гидроксихлорохином у медицинских работников, работающих с пациентами COVID-19» (DOC-COVID) (приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 01.04.2020 № 325). На момент начала реализации программы для преи постконтактной профилактики было предложено несколько препаратов, а именно витамины С и D, нитазоксанид, левамизол, изопринозин, лопинавир/ритонавир, а наиболее популярными являются гидроксихлорохин (Гхх) и хлорохин. Последние два препарата используются в качестве противомалярийных и противовоспалительных препаратов с 1940-х гг. [6]. Гхх на момент начала пандемии являлся одним из самых перспективных препаратов, противовирусную активность которого доказали в нескольких исследованиях in vitro [7–9].

Точный механизм противовирусной активности Гхх неизвестен. Однако было сделано несколько предположений о том, что Гхх может предотвратить как проникновение вируса в клетку, так и его репликацию [10] (рис. 1).

Если в начале пандемии результаты наблюдательных и открытых рандомизированных клинических исследований (РКИ) показывали положительные результаты (более быстрое снижение вирусной нагрузки, разрешение кашля и лихорадки, лимфопении и рентгенологической картины), то более поздние РКИ не выявили преимуществ применения препарата по сравнению с контрольной группой [11, 12]. Гхх был рекомендован для профилактического использования в Индии и других странах. В России Гхх был рекомендован Министерством здравоохранения Российской Федерации в качестве постконтактной профилактики («Временное руководство. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» 6-е и 7-е изд.)1. Следует обратить внимание, что проведение всех имеющихся на данный момент исследований по применению Гхх при COVID-19 имеет ряд ограничений, и даже в самых авторитетных журналах могут быть опубликованы статьи с сомнительными результатами. Ярким примером стала статья Mehra с соавт. в журнале Lancet, в которой после анализа более 90 тыс. историй болезни авторы приходят к выводам, что лечение пациентов с COVID-19 Гхх приводит к увеличению смертности в 2 раза по сравнению с группой контроля [13]. Однако медицинское сообщество и ведущие специалисты в области статистики, проанализировав данные статьи, написали открытое письмо, обращенное к редакторам журнала Lancet и авторам статьи с просьбой независимого анализа результатов программы. Аналитическая компания (Surgisphere), проводившая анализ данных указанного исследования, не смогла предоставить все данные, что повлекло за собой отзыв статьи в Lancet и другой статьи в NEJM. Несмотря на достаточно большой объем исследований, изучающих Гхх в качестве терапии COVID-19, количество публикаций по профилактическому применению препарата всего несколько.

03 июня 2020 г. были опубликованы результаты исследования по применению гидроксихлорохина с профилактической целью, в котором было показано, что препарат не предотвращал заболевание COVID-19 в качестве постконтактной профилактики в течение 4-х дней после контакта с вирусом [14]. Однако применение Гхх в данном случае начиналось на 3–4 день с момента контакта c COVID-19, который регистрировался со слов участников исследования.

Другое наблюдательное исследование по предконтактной профилактике, включающее 106 медицинских работников из Индии, показало, что Гхх снижал вероятность заражения COVID-19. Частота заражения SARS-CoV-2 была ниже в сравнении между теми, кто применял Гхх с профилактической целью (54 человека), и теми, кто не применял Гхх [15]. Несмотря на положительные результаты, у данного исследования также было несколько недостатков в методологии.

Цель статьи

В текущем ретроспективном исследовании мы проанализировали предварительные результаты «Программы профилактики новой коронавирусной инфекции гидроксихлорохином у медицинских работников, работающих с пациентами COVID-19» (DOC-COVID).

Материалы и методы

Профилактическая программа проводится в г. Москва в 72 городских медицинских организациях и их структурных подразделениях Департамента здравоохранения города Москвы, оказывающих медицинскую помощь пациентам с COVID-19 в стационарных условиях. Программа стартовала 01.04.2020, в данной публикации будут оценены предварительные результаты по состоянию на 11.06.2020.

Критерии включения в Программу:

медицинские работники в возрасте 18 лет и старше, работающие в медицинских организациях Департамента здравоохранения города Москвы;

медицинские работники, являющиеся сотрудниками структурных подразделений медицинских организаций для лечения COVID-19 (в соответствии с приказом Минздрава России от 02.04.2020 № 264н «О внесении изменений в приказ Минздрава России от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19»);

регистрация на сайте doc-covid.ru;

подписание информированного согласия и информационного листка участника.

Критерии невключения в Программу:

наличие положительного теста на COVID-19 до регистрации на сайте doc-covid.ru;

наличие у медицинского работника симптомов ОРВИ до регистрации на сайте doc-covid.ru;

не подписанное информированное согласие.

Участники, у которых не было противопоказаний для применения Гхх, получали препарат в аптеке по месту работы безвозмездно. Препарат выдавался участнику на все время профилактического приема (до 3-х мес.) или до прекращения участия в программе. Гхх применялся в дозировке 200 мг утром и вечером в течение 14 дней, далее по 200 мг 1 раз в день в течение 3-х месяцев.

Всем участникам Программы, вне зависимости от того, принимают они препарат или нет, осуществляются автоматические звонки о самочувствии. Участники, принимающие Гхх, вошли в группу № 1, участники, не принимающие Гхх по тем или иным причинам, вошли в группу № 2. Дизайн программы суммирован на рисунке 2.

В организации по месту работы администратор Программы должен организовать еженедельный мониторинг здоровья участников программы, в который входят следующие обследования:

электрокардиография (ЭКГ) с обязательной регистрацией QTc;

общий анализ крови с лейкоцитарной формулой;

биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ,

ГГТ, билирубин, креатинин);

тестирование на COVID-19 на основе ОТ-ПЦР;

серологические тесты на IgG и IgM.

Участником, положительным на COVID-19, считается человек, у которого ПЦР-тест положителен хотя бы один раз, либо при госпитализации выявлена типичная клиническая, лабораторная, рентгенологическая или КТ картина.

Участие в Программе прекращается по желанию участника в любое время. Анализ результатов осуществлялся по следующим параметрам: демографические показатели участников Программы, заболеваемость COVID-19 среди участников, тяжесть течения заболевания, частота развития побочных эффектов в группе № 1.

Для анализа Программы использованы следующие источники данных:

сайт Программы;

информация, собранная во время автоматического обзвона участников («холодные звонки») и при обзвоне участников координаторами Программы («горячие звонки»);

результаты лабораторных и инструментальных методов исследования;

электронная медицинская карта из ЕМИАС;

федеральный регистр COVID-19.

Все непрерывные переменные проанализированы при помощи следующих параметров описательной статистики: количество участников программы, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, максимум и минимум. Для всех категориальных переменных будут представлены частоты и проценты (на основании имеющегося размера выборки).

Проведение Программы одобрено Московским городским независимым этическим комитетом (Протокол № 49 от 28 апреля 2020 г.).

Описание популяции участников на основании данных сайта doc—covid.ru

Анализ данного раздела проведен на основании сведений, внесенных в соответствующие базы данных на 11 июня 2020 г. Регистрация участников в программе завершена 30 мая 2020 г., в настоящее время продолжается сбор информации по уже включенным ранее участникам. По данным сайта Программы, в системе на 30 мая 2020 г. было зарегистрировано 6 033 участника с уникальным регистрационным кодом, из них 2 745 вошли в группу № 1, остальные участники Программы (3 288 человек) вошли в группу наблюдения № 2 (рис. 3). Пик регистрации на сайте пришелся на 4 неделю реализации программы (рис. 4). В рамках Программы собирались следующие демографические данные: пол, дата рождения. Данные вводились участниками при регистрации на сайте Программы. Корректно дата рождения введена для 5 900 участников (97,8%). Под корректно введенной датой понимается дата, которая может быть идентифицирована как допустимая дата рождения с учетом ввода года как в виде четырехзначного числа, так и в виде двузначного числа. В остальных случаях были допущены ошибки (некорректный ввод года либо в качестве даты рождения введена дата регистрации), что не позволило рассчитать возраст участника на момент включения в Программу.

Информация о возрасте представлена в виде количества полных лет на момент включения. Средний возраст участников Программы составил 41,1±11,1 лет (от 19 до 79 лет). Основной пул участников Программы представлен лицами от 25 до 54 лет. 77% участников Программы – женщины. На рисунке 5 представлены данные по распределению участников в возрастных группах.

Все участники при регистрации в Программе указали занимаемую должность. Большинство (более 90%) участников – врачи или средний медицинский персонал. (рис. 6).

Мониторинг состояния здоровья участников Программы

Оценка распределения участников Программы проводилась по состоянию на 11.06.2020. Наличие данных в зависимости от источника информации и исходной группы, в которую были распределены участники исследования, исходя из данных сайта Программы, представлены в таблице 1.

В базе федерального регистра были выявлены 475 случаев COVID-19 у участников Программы. В контрольной группе выявлен 261 случай (7,9% от объема группы), при этом в 152 случаях данные из реестра еще не доступны (доступен только сам факт наличия в реестре), т.е. доступны данные по 109 пациентам. В группе, получившей Гхх, выявлено 214 случаев (7,8% от объема группы), при этом в 95 случаев данные из реестра еще не доступны (доступен только сам факт наличия в реестре), т.е. доступны данные по 119 пациентам. Суммированные данные по тяжести заболевания, полученные из электронных историй болезни ЕМИАС, представлены в таблице 2.

Данные о ПЦР и ИФА

Данные о проведенных ПЦР на COVID-19 были доступны у 3 326 респондентов (контрольная группа – 1 898 (57,7% респондентов), группа, получившая Гхх, – 1 428 (52,0% респондентов)). Данные ПЦР принимались во внимание, начиная с 03 апреля 2020 г. (более ранние данные не учитывались). Данные о проведенном ИФА на иммуноглобулины M и G были доступны у 3 829 респондентов (контрольная группа – 2 140 (65,1% респондентов), группа, получившая Гхх, – 1 689 (61,5% респондентов)). Данные ИФА были доступны с 05 мая 2020 г. Данные о ПЦР и ИФА одновременно были доступны у 2 490 респондентов (контрольная группа – 1 435 (43,6% респондентов), группа, получившая Гхх, – 1 055 (38,4% респондентов)). Результаты представлены в таблице 3. Представленные результаты свидетельствуют о высокой сопоставимости групп по частоте выявления и подтверждения COVID-19.

Мониторинг безопасности

Данные мониторинга безопасности среди участников Программы, получивших Гхх, были предоставлены для 229 участников, у 14 участников информация была доступна в 2-х точках наблюдения. Информация по результатам ЭКГ пред ставлена у 169 (73,8%) участников, ни в одном случае не было зарегистрировано удлинения (>450 мс) интервала QT. В 7 случаях ЭКГ было отслежено в динамике – тенденции к удлинению интервала QT не было зафиксировано ни в одном из случаев.

Данные общего и биохимического анализа крови не выявили отклонений от нормы, имеющих клиническую значимость, и были небольшой степени выраженности, однако в двух случаях было выявлено повышение трансаминаз, превышающее 3 верхних границы нормы по величине, что потребовало отмены Гхх. К наиболее часто выявленным отклонениям относилось повышение СОЭ, наблюдавшееся у 24 участников (14,2%). Следует учитывать, что в большинстве случаев анализ проводился только однократно и может отражать отклонения, связанные с сопутствующими заболеваниями, а не с применением Гхх.

Обсуждение результатов

Защита медицинских работников является первоочередной задачей для системы здравоохранения в период пандемии новой коронавирусной инфекции. Программа выявила большой интерес медицинских работников к возможности контроля за состоянием своего здоровья и применения профилактических мер, включая химиопрофилактику. Подтверждением этому является большой охват медицинских работников: более 6 тыс. человек изъявили желание участвовать в Программе. Программа показала, что в период угрозы для здоровья необходимо максимально быстро разрабатывать и внедрять методы профилактики для практического применения. В Программе более 70% участников – женщины, что характерно в целом__ для системы здравоохранения не только в России, но и в мире. Большинство участников Программы находится в возрастной группе 25–54 лет, что свидетельствует о большом интересе как у молодых сотрудников, так и людей среднего возраста. Часть медицинских работников, с учетом особенностей применения Гхх, не смогли получать препарат в качестве профилактики, однако остались заинтересованными в участии в данной Программе, основной целью которой является наблюдение за состоянием здоровья всех медицинских работников вне зависимости от приема Гхх.

Программа выявила актуальные вопросы, которые помогут в будущем сделать ее данные более приемлемыми для практического применения. Так, ряд вопросов анкетирования при регистрации был не совсем понятен участникам, что привело к ложноположительным и ложноотрицательным ответам. Особенность ситуации COVID-19 – в отсутствии каких-либо препаратов, подтвердивших свою эффективность для лечения. Это отразилось на настороженном отношении ряда медицинских работников как к участию в программе, так и к применению препарата.

Необходимо особо отменить, что факт получения препарата не являлся гарантией того, что участники принимали препарат с профилактической целью. Во-первых, Гхх мог быть получен, но участник решил не принимать его (изменение решения), во-вторых, заболевание могло начаться до начала или в момент начала приема препарата, в-третьих, курс мог быть завершен досрочно как в связи с побочными эффектами, так и в связи с решением участника.

Тем не менее, анализ данных проведен исходя из предположения, что 2 745 участников подверглись хотя бы минимальному воздействию Гхх, что является наиболее консервативной оценкой, но при этом позволяет получить максимальный объем данных по безопасности и возможной профилактической эффективности препарата.

Предварительный анализ большой базы данных, полученных на текущий момент, показал, что участники Программы, получившие Гхх, не отличались ни по частоте, ни по тяжести заболевания. Однако стоит отметить, что среди участников Программы не было летальных исходов от COVID-19 и крайне тяжелого течения заболевания, потребовавшего длительной искусственной вентиляции легких. Вместе с тем данные по достаточно высокой токсичности препарата в нашей Программе также не подтверждаются. Анализ результатов ЭКГ на 3 день приема препарата показал отсутствие удлинения QT у участников выше 450 мс. Объяснением этого, возможно, является исключение из группы № 1 участников с выраженными сопутствующими заболеваниями и сравнительно низкими дозами Гхх.

Одним из положительных моментов Программы является возможность в любое время обратиться за помощью к организаторам Программы: на официальном сайте doc-covid.ru опубликован телефон горячей линии и электронная почта, по которой участники могли обратиться за помощью. Именно данный аспект Программы, по нашему мнению, должен быть использован в подобных программах в будущем. Данный ретроспективный анализ имеет несколько ограничений. Во-первых, в условиях пандемии главным приоритетом врачей становится спасение жизни и здоровья людей, что приводит к необратимому снижению качества заполнения медицинской документации, что, в свою очередь, повлияло и на оценку результатов Программы. Во-вторых, мы не можем с уверенностью сказать об эффективности применяемого препарата Гхх для постконтактной профилактики, как ввиду низкой комплаентности участников, так и ряда других факторов, которые могли повлиять на заболеваемость, например, уровень вирусной нагрузки у разных участников, наличие факторов риска развития тяжелых форм COVID-19, качество и доступность средств индивидуальной защиты и других факторов, информации о которых у нас нет. В дальнейшем мы планируем провести анкетирование участников Программы для сбора более подробной информации как о безопасности препарата, так и об общей оценке Программы, что позволит учесть ошибки и создать еще более эффективную и доступную программу в будущем.

Выводы

В ситуации пандемии тяжелой малоизученной инфекции необходимо принятие мер по защите медицинских работников. Большое количество зарегистрированных участников Программы профилактики говорит о ее востребованности: 477 участников Программы, по данным Федерального регистра COVID-19, имели подтвержденный диагноз новой коронавирусной инфекции. Обращает на себя внимание, что среди участников Программы не зарегистрировано ни одного летального исхода и крайне тяжелого течения заболевания, потребовавшего искусственной вентиляции легких. Мы не нашли разницы среди группы № 1 и № 2, однако мы не можем с уверенностью судить об эффективности Гхх для профилактики развития COVID-19, для этого необходимо проведение качественных рандомизированных клинических исследований. В данном ретроспективном исследовании не отмечено развитие тяжелых побочных эффектов, широко обсуждаемых в научной среде.

1 Временные методические рекомендации Министерства Здравоохранения РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6. (Дата обращения: 20.04.2020). Режим доступа: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/049/951/original/09042020_МР_COVID-19_v5.pdf

1. Maraolo A.E. Epidemiologia dell’emergenza da COVID-19: cinque domande e altrettante risposte – ProQuest Milan 2020. Accessed 08.04.2020. Available from: https://search. proquest.com/openview/1efaa8c61fa975813083d975ee73ebaf/ 1?pq-origsite=gscholar&cbl=4496848.
2. Baud D., Qi X., Nielsen-Saines K., Musso D., Pomar L., Favre G. Real estimates of mortality following COVID-19 infection. Lancet Infect Dis. 2020; 20(7): 773 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30195-X
3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
4. Zhan M., Qin Y., Xue X., Zhu S. Death from Covid-19 of 23 Health Care Workers in China. N Engl J Med. 2020; 382(23): 2267–2268. https://doi.org/10.1056/NEJMc2005696
5. COVID-19: protecting health-care workers. Lancet. 2020; 395(10228): 922. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30644-9
6. Ben-Zvi I. Kivity S., Langevitz P., Shoenfeld Y. Hydroxychloroquine: from malaria to autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol. 2012; 42(2): 145–53. https://doi.org/10.1007/s12016-010-8243-x

7. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases. 2020: ciaa237. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237
8. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. 2020; 30(3): 269–71. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
9. Liu J, Cao R., Xu M., Wang X., Zhang H., Hu H., et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery. 2020; 6(1): 16. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0
10. Devaux C.A., Rolain J.M., Colson P., Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020:105938. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105938
11. Gautret P., Lagier J.C., Parola P., Hoang V.T., Meddeb L., Mailhe M., Doudier B., Courjon J., Giordanengo V., Vieira V.E., Dupont H.T., Honore’ S., Colson P., Chabrie’re E., La Scola B., Rolain J.M., Brouqui P., Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020; 105949. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
12. Horby P., Landray M. No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19. Accessed May 20, 2020. Available from: https://www.recoverytrial.net/files/ hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf.
13. Mehra M.R., Desai S.S., Ruschitzka F., Patel A.N. RETRACTED: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020; S0140-6736(20)31180-6. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6
14. Boulware D.R., Pullen M.F., Bangdiwala A.S., Pastick K.A., Lofgren S.M., Okafor E.C., et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2016638. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638
15. Bhattacharya R., Chowdhury S., Mukherjee R., Nandi A., Kulshrestha M., Ghosh R., et al. Pre exposure Hydroxychloroquine use is associated with reduced COVID19 risk in healthcare workers. medRxiv. 2020:2020.06.09.20116806. https://doi.org/10.1101/2020.06.09.20116806