Вступление

С конца 2019 г., когда в Китайской народной республике впервые было объявлено об эпидемии новой респираторной инфекции, прошло 9 месяцев, и уже всем специалистам здравоохранения и всему гражданскому обществу очевидно, что это самый громкий вызов национальным и глобальным системам организации здравоохранения в новейшей истории. 11 февраля 2020 г. неизвестная ранее инфекция получила свое официальное название – COVID-191. Несмотря на явные успехи в борьбе с этим заболеванием, пандемия продолжается и в настоящий момент, а прогнозы инфекционистов и эпидемиологов о ее продолжительности крайне осторожны.

Следует отметить, что человечество в своей истории не впервые сталкивается с коронавирусной инфекцией. Хорошо известно, что в начале XXI в. бета– коронавирус SARS-CoV вызвал эпидемию атипичной пневмонии, унесшей жизни 774 человек из 37 стран. А с 2012 г. другой коронавирус – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (MERS) – также вызвал вспышку атипичной пневмонии, которая в более чем 800 случаев завершилась летальным исходом. Несмотря на определенную схожесть в строении вирусов, патогенезе развития поражений дыхательной системы SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2, их клинических проявлениях, значение проблемы COVID-19 намного больше [1]. На момент подготовки данного номера журнала только в Российской Федерации это заболевание унесло жизни более 13 тыс. наших соотечественников, а во всем мире погибло более 600 тыс. человек [5]. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о глобальной пандемии COVID-192.

С другой стороны, благодаря успехам в диагностике и лечении атипичной пневмонии SARS и MERS, к новой коронавирусной инфекции фармацевтическая отрасль и системы здравоохранения подошли определенным образом подготовленными. Растерянность первых месяцев пандемии сменилась строго определенным методическим подходом – в максимально короткие сроки был расшифрован геном вируса3 и описаны целевые белки (spikeprotein), определены потенциальные препараты – кандидаты для этиотропной и патогенетической терапии, инициированы клинические исследования (в настоящий момент около 28004), в т.ч. высокого качества, внедрены эпидемиологические меры (средства индивидуальной защиты органов дыхания, социальное дистанцирование и т.д.), определены меры социальной защиты и поддержки населения. К сожалению, отсутствие зарегистрированных случаев SARS после 2004 г. и локализованный характер редких вспышек MERS критически повлияли на интерес специалистов и интенсивность изучения потенциальных средств терапии коронавирусных инфекций. Инициированные в первой декаде XXI в. многие экспериментальные и клинические исследования противовирусных препаратов были досрочно прекращены, как и изучение вакцин. Последствие подобных решений драматически проявилось в 2020 г.

Цель работы

Анализ регуляторных подходов западных стран в сравнении с отечественными подходами к особенностям регистрации лекарственных препаратов, предназначенных для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и ее последствий, а также к проведению фармаконадзора данных препаратов.

Анализ регуляторных систем регистрации лекарственных средств

Регуляторные системы в области регистрации и оборота лекарственных средств оказались не до конца подготовленными к текущим вызовам. Очевидно, что действия органов здравоохранения, как глобальных, так и национальных, должны быть тщательно проанализированы, что, не исключено, приведет к значительной перестройке основ самих регуляторных систем. К настоящему времени четко определились основные направления дальнейшего развития законодательной базы: быстрая регистрация лекарственных средств, медицинских изделий, в т.ч. диагностических наборов, в условиях внезапной угрозы общественному здоровью, ускоренное одобрение проведения клинических исследований, упрощение условий импорта, надлежащий контроль применения препаратов вне требований инструкций по медицинскому применению, эффективная коммуникация с работниками здравоохранения, представителями отрасли и населением. Так, Food and Drug Administration (FDA) в США расширило сферу использования руководства 2017 г. по Emergency Use Authorization (Разрешение на экстренное использование), которое распространяется на лекарственные препараты, медицинские изделия и диагностические тесты для использования в условиях экстренной химической, биологической и радиологической угрозы здоровью населения страны при отсутствии равнозначных, одобренных и доступных альтернатив5. Данный документ предназначен, прежде всего, для заявителей и определяет критерии экстренности регистрации, требования к доказательствам эффективности и безопасности, процедуру подачи заявления, список обязательств, накладываемых на держателя удостоверения, в т.ч. по управлению мерами минимизации рисков, организации сбора информации по безопасности, сроках и условиях прекращения действия разрешения и другие регуляторные аспекты. Информация о зарегистрированных продуктах обновляется ежедневно на портале FDA6. В июне 2020 г. было дополнительно выпущено руководство для индустрии «Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19», определяющее требования по проведению клинических испытаний и лицензированию антикоронавирусных вакцин7.

Аналогично в Европейском союзе по заранее разработанному плану действий (EMA plan for emerging health threats – EMA/863454/2018) в случае возникновения угроз общественному здоровью, европейским регулятором была разработана программа по ускоренной регистрации, стимуляции производства необходимых препаратов, импорту готовых форм и субстанций, особые требования к их качеству и маркировке, процедуре расширения показаний по применению, выдаче сертификатов GMP8 и GDP9, фармаконадзору и проведению инспекций (инициатива PRIME)10,11. Среднее время выдачи регистрационного удостоверения по процедуре Fast Track уменьшено с 210 дней до 150 дней, а проведение научных консультаций – с 40–70 дней до 20 дней, одобрение исследований в педиатрической практике с 120 дней до 20 дней и др12. Аналогичные условия созданы и для производителей вакцин. Примечательно, что рассмотрение планов исследований в педиатрии в целях ускорения процедуры производится двумя регуляторами одновременно – EMA и FDA13.

Отечественная регуляторная практика

Правительство Российской Федерации сразу же после объявления ВОЗ пандемии также приняло целый ряд документов по обеспечению ускоренной регистрации эффективных противовирусных препаратов. В частности, в постановлении Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 44114 (далее – постановление Правительства РФ от 03.04.2020 № 441) для лекарственных препаратов на период действия угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов предусмотрено сокращение объема экспертиз, замена лабораторных экспертиз исследованиями (испытаниями), введение электронного документооборота и значительное сокращение его объема14.

Особенности обращения лекарственных препаратов, получивших временное разрешение на обращение в Российской Федерации

С целью контроля эффективности, безопасности и качества используемых препаратов в соответствии с постановлением Правительства РФ от 03.04.2020 № 441 на держателей регистрационных удостоверений таких лекарственных препаратов накладываются и определенные обязательства: посерийный выборочный контроль качества лекарственных средств, убедительные доказательства увеличения выживаемости или уменьшения количества осложнений, введение ограничений по применению лекарственного препарата для его безопасного применения, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения о каждом факте применения лекарственного препарата в Единой государственной информационной системе в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ)15,обязательность проведения пострегистрационных клинических исследований, а также введение особой маркировки (стикеры на русском языке поверх оригинальной упаковки и др.).

Так, для Фавипиравира – первого лекарственного средства, зарегистрированного по данной процедуре для терапии коронавирусной инфекции, были введены следующие ограничения: использование исключительно в условиях стационара, наличие предупреждения об ограниченном объеме регистрационных данных в тексте инструкции по применению и маркировке ее специальным знаком (черный треугольник), обязательства по проведению тестов на беременность и указания на необходимость соблюдения контрацепции во избежание тератогенного и мутагенного влияния, продемонстрированных в предрегистрационных исследованиях16.

Всего на момент написания данной статьи Минздравом России на основании положительных заключений по результатам проведенных ФГБУ «НЦЭСМП» экспертиз, а также положительных заключений Совета по этике, приняты решения о государственной регистрации четырех лекарственных препаратов с установлением особых пострегистрационных мер:

1. АВИФАВИР (МНН – Фавипиравир) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (АО «ИИХР»), Россия – ЛП-006225 от 29.05.2020. Условия регистрации включают в себя применение этого препарата исключительно в условиях стационара, обязательный посерийный выборочный контроль, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции COVID-19 в Единой государственной информационной системе в сфере здравоохранения (ЕГИС) и предоставление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № COVID-FPR-01.
2. АРЕПЛЕВИР (МНН – Фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство АО «Биохимик», ЛП – 006288 от 23.06.2020, был зарегистрирован со следующими условиями: применение лекарственного препарата для медицинского применения возможно только в условиях стационара; Ареплевир подлежит обязательному посерийному выборочному контролю качества; необходимо уведомление Росздравнадзора и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции COVID-19 в ЕГИСЗ и предоставление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № FAV052020.
3. КОРОНАВИР (МНН – Фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, производство АО «Р-Фарм», ЛП-006323 от 06.07.2020, аналогично другим препаратам Фавипиравира, должен применятся только в условиях стационара; он также подлежит обязательному посерийному выборочному контролю качества лекарственных средств в соответствии с законодательством Российской Федерации; каждый факт применения лекарственного препарата при новой коронавирусной инфекции должен сообщаться в Росздравнадзор и учитываться в ЕГИСЗ, а держатель регистрационного удостоверения обязан предоставить отчет о проведенном клиническом исследовании по протоколу № TL-FVP-t-01.
4. ИЛСИРА® (Левилимаб) раствор для инъекций, 180 мг/мл ЗАО «БИОКАД», Россия – ЛП-006244 от 05.06.2020, был зарегистрирован со следующими условиями: применение в условиях стационаров, обязательный посерийный выборочный контроль качества, уведомление Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и обеспечение учета каждого факта применения лекарственного препарата при COVID-19 в ЕГИСЗ и предоставление отчета о проведенном клиническом исследовании по протоколу № BCD-089-4/CORONA.

Как и в Европейском союзе, в Российской Федерации сроки рассмотрения документов досье для таких препаратов значительно сокращены. Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 № 441 также вводит элементы взаимного признания регистрации лекарственных средств (mutual recognition). В п. 10 документа говорится, что «допускается исключение проведения экспертизы качества лекарственного средства и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата в отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в установленном порядке в государствах – членах Европейского союза, в Соединенных Штатах Америки, Канаде или ином государстве по перечню, установленному Министерством. Государственная регистрация таких лекарственных препаратов осуществляется Министерством в течение 5 рабочих дней со дня поступления заявления и документов».

Фармаконадзор

В то же время описанный выше статус лекарственного препарата не освобождает держателя регистрационного удостоверения от обязательств по проведению мониторинга безопасности лекарственного средства (фармаконадзор), которое должно осуществляться в соответствии со ст. 64 Федерального закона «Об обращения лекарственных средств»17.

Еще одним аспектом, регулируемым указанным выше постановлением, является использование препаратов вне требований инструкций по медицинскому применению (использование off-label). В период чрезвычайной ситуации с целью изучения их эффективности для проведения профилактических и лечебных мероприятий такое назначение «вправе осуществлять медицинские и иные организации, которые имеют лицензию на осуществление медицинской деятельности, включены в перечни, утвержденные федеральными органами исполнительной власти и органами государственной власти субъектов Российской Федерации в сфере охраны здоровья в соответствии с их подведомственностью, и в которых планируется и (или) осуществляется медицинская деятельность, направленная на оказание медицинской помощи в условиях чрезвычайной ситуации». Применение лекарственного препарата в таком случае осуществляется на основании решения врачебной комиссии медицинской организации, оформленного протоколом, с внесением информации об этом в медицинскую документацию пациента. Также такие назначения возможны на основании консилиума врачей14. Ответственные лица отчитываются как о каждом назначении лекарственного препарата, так и формируют финальные отчеты, подытоживающие общий опыт использования противовирусного препарата в организации в целом. Данные меры позволяют сформировать полноценную базу данных (реестр) пациентов, получающих специфическую терапию. Такой подход ранее показал себя эффективным в других областях медицины (например, программа TOUCH для селективного ингибитора молекул адгезии – натализумаба18) и не противоречит современной концепции работы с данными реальной практики (RWD – real world data). Более того, в условиях пандемии, и это было неоднократно подтверждено специалистами по фармаконадзору компаний, например, на недавней научно-практической онлайн-конференции «Актуальные вопросы организации системы фармаконадзора в России и ЕАЭС», активность репортирования о нежелательных реакциях (НР) всех используемых лекарственных средств значительно снижается. Эти наблюдения подтверждаются и динамикой поступления извещений в глобальные и национальные базы данных по безопасности. Такая тенденция наблюдается, например, в базе данных VigiBase для гидроксихлорохина19 (рис. 1). Аналогичная картина прослеживается и для основных препаратов, используемых для лечения COVID-19 в Российской Федерации20 (рис. 2). Еще одним аспектом осуществления деятельности по фармаконадзору в условиях пандемии коронавирусной инфекции, который заслуживает максимального внимания, является еженедельный мониторинг информационных ресурсов. Следует отметить, что обязательность и регулярность такого мониторинга определена и в Правилах надлежащей практики фармаконадзора21 [2]. В реалиях текущей пандемии регуляторные органы разных стран и ведущие провайдеры научной информации, равно как и ведущие академические центры, обеспечили не только своевременное опубликование поступающих результатов клинических исследований разного уровня качества, но и их научный синтез. Так, в России на базе ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России начал работу информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 «ФармаCOVID», специалисты которого анализируют доступные данные по эффективности и безопасности противокоронавирусных препаратов22, обновлен портал непрерывного медицинского и фармацевтического образования Минздрава России23, запущен сайт для потребителей и СМИ стопкоронавирус.рф24.

Conclusion.

Таким образом, можно констатировать, что в Российской Федерации к настоящему времени создана система регистрации и контроля использования лекарственных средств, обладающих активностью в отношении SARS-CoV-2, согласующаяся с международными подходами. Для держателей регистрационных удостоверений на препараты, зарегистрированные по особой процедуре, а таких в настоящий момент зарегистрировано 4 (Фавипиравир – 3 торговых наименования и референтный препарат российской разработки Левилимаб), были созданы особые условия регистрации и наложены обязательства по обеспечению пострегистрационного надзора за их безопасностью. Тем не менее, вопрос повышения качества репортирования о развитии нежелательных реакций и его стимулирование в условиях пандемии является предметом дальнейшего совершенствования. Особое значение в обеспечении своевременного и качественного репортирования может иметь внедрение в практику фармаконадзора современных цифровых технологий, например, мобильных приложений [3] и средств поддержки принятия решений.

1 WHO Coronavirus disease (COVID-19) pandemic [Электронный ресурс]. URL: https:// https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 / (дата обращения: 30.07.2020).

2 Coronavirus (COVID-19) events as they happen [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen (дата обращения: 30.07.2020).

3 SARS-CoV-2 (COVID-19) Genome Sequence and Map [Электронный ресурс]. URL: https://www.snapgene.com/resources/coronavirus-resources/?resource=SARS-CoV-2_(COVID-19)_Genome (дата обращения: 30.07.2020).

4 Search of: COVID-19 — List Results — ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19 (дата обращения: 30.07.2020).

5 Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities Guidance for Industry and Other Stakeholders. 2017.

6 Emergency Use Authorization | FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

7 Emergency Use Authorization | FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

8 GMP (Good manufacturing practices) – Надлежащая производственная практика.

9 GDP (Good distribution practice) – Надлежащая дистрибьюторская практика.

10 Emergency Use Authorization | FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization (дата обращения: 30.07.2020).

11 Policy and Crisis Management EMA plan for emerging health threats. 2018.

12 Fast-track procedures for treatments and vaccines for COVID-19 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/infographic-fast-track-procedures-treatments-vaccines-covid-19_en.pdf (дата обращения: 30.07.2020).

13 Guidance for medicine developers and companies on COVID-19 | European Medicines Agency [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/guidance-medicine-developers-companies-covid-19 (дата обращения: 30.07.2020).

14 Постановление Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов».

15 https://egisz.rosminzdrav.ru/

16 Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=фавипиравир&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения: 30.07.2020).

17 Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

18 TOUCH On-Line [Электронный ресурс]. URL: https://www.touchprogram.com/TTP/ (дата обращения: 30.07.2020).

19 UMC | VigiBase [Электронный ресурс]. URL: https://www.who-umc.org/vigibase/vigibase/ (дата обращения: 30.07.2020).

20 АИС Рoсздравнадзора [Электронный ресурс]. URL: http://external.roszdravnadzor.ru/?type=logon (дата обращения: 30.07.2020).

21 Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [Электронный ресурс]. URL: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/oo/Documents/Надлежащая практика фармаконадзора ред 20141106 на сайт.pdf (дата обращения: 11.08.2017).

22 Информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 «ФармаCOVID» на базе РМАНПО [Электронный ресурс]. URL: https://rmapo.ru/pharmacovid.html (дата обращения: 30.07.2020).

23 Коронавирусная инфекция (COVID-19) – Портал непрерывного образования [Электронный ресурс]. URL: https://edu.rosminzdrav.ru/covid-19/ (дата обращения: 30.07.2020).

24 Коронавирус COVID–19: Официальная информация о коронавирусе в России на портале – стопкоронавирус.рф [Электронный ресурс]. URL: https://стопкоронавирус.рф/ (дата обращения: 30.07.2020).

1. Costa V.G. da, Moreli M.L., Saivish M.V. The emergence of SARS, MERS and novel SARS-2 coronaviruses in the 21st century // Archives of Virology. – 2020. – № 7 (165). – C. 1517–1526.
2. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. On-line monitoring of electronic resources in the activities of the qualified person responsible for pharmacovigilance // Remedium Journal about the Russian market of medicines and medical equipment. – 2018. – № 7–8. – C. 60–64.
3. Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A. Prospects for using mobile technologies to improve the organization of the pharmacovigilance system in Russia // Vestnik Roszdravnadzora. – 2018. – № 6. – P. 63–68.