Background.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения более 50% всех лекарственных средств назначаются нерационально. Одной из основных задач современной педиатрии является обеспечение эффективной фармакотерапии детских болезней. На территории субъектов Северо-западного, Уральского и Сибирского федеральных округов специалистами Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) ФБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по профилю «педиатрия» проводилась оценка качества и эффективности медицинской помощи детям. Анализировались следующие показатели: оснащенность лекарственными препаратами; уровень квалификации медицинского персонала; применение актуальных клинических рекомендаций (КР); качество работы информационных систем, имплементированных в клиническую практику. Оценка лекарственной безопасности в субъекте включала в себя анализ функционирования системы фармаконадзора. В 2022 году отмечено улучшение показателей преемственности лекарственного обеспечения с учетом внедряемых клинических рекомендаций, однако уровень несоответствия лекарственной терапии современным стандартам остается еще довольно высоким. Необходимо дальнейшее усовершенствование процесса внедрения в клиническую практику формулярной системы лекарственных средств, привлечение внимания к качеству лекарственной терапии и усиление контроля над ней, развитие такой дисциплины, как клиническая фармакология. Проблемы off-label назначений и полипрагмазия в педиатрии должны мотивировать врачей к подробному обоснованию диагноза, назначений, смены терапии, интерпретации результатов обследования и мониторингу эффективности и безопасности лекарственной терапии.

Материалы и методы

Ведение регистров пациентов на предмет получения лекарственной терапии и лекарственное обеспечение курируемых регионов оценивалось по предоставленной субъектами информации, согласно плану мероприятий по осуществлению функций НМИЦ. На территории субъектов проводилась оценка стационарной помощи детям с помощью анализа оснащенности лекарственными препаратами, возможности их использования, уровня квалификации медицинского персонала, применения актуальных клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи, а также качества работы информационных систем и статистических алгоритмов, имплементированных в клиническую практику. Оценка лекарственной безопасности в субъекте включала в себя анализ контроля всех этапов применения лекарственных препаратов. Оценивалась имплементация системы фармаконадзора. Статистический анализ проводился с использованием дисперсионного анализа Two-way ANOWA-test. Интегральные рейтинги курируемых субъектов рассчитывались с учетом весового коэффициента для каждого оцениваемого показателя. Достоверность различий между группами определяли с помощью непараметрических критериев: Крускала-Уоллиса и точного критерия Фишера и считали статистически значимыми при р < 0,0001. Полученные данные представлены на диаграммах и в таблицах в виде М ± m, где М – среднее арифметическое, m – среднеквадратичная ошибка среднего арифметического.

Соответствие фармакотерапии актуальным рекомендациям

В рамках исполнения плана мероприятий по осуществлению функций НМИЦ на основании данных, предоставленных регионами, проведен анализ Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), обеспеченности субъектов РФ лекарственными средствами, объема и целесообразности их включения в стандарты медицинской помощи и клинические рекомендации. Установлено, что в лечебных учреждениях курируемых субъектов часто применяются препараты из Перечня ЖНВЛП без учета КР. Одной из причин является отсутствие на данном этапе официальных рекомендаций по части заболеваний педиатрического профиля . При этом прикрепленные регионы заявляют о значимой потребности в большинстве фармакологических препаратов Перечня ЖНВЛП и видят целесообразность их включения в рекомендации и стандарты лечения. Другими причинами несоответствия фармакотерапии рекомендациям являются низкий уровень информированности в регионах, устаревшие схемы лечения, трудности в смене сложившихся стереотипов, что в итоге приводит к нерациональным закупкам лекарственных препаратов (ЛП), нецелесообразной и небезопасной фармакотерапии, нерациональному распределению бюджетных средств. В структуре предоставленных регионами перечней препаратов ЖНВЛП, применяемых вне КР, преобладают группы ЛС, представленные на рисунке 1.

В ходе выездных мероприятий НМИЦ произведена оценка рациональности применения ЛП в амбулаторных и стационарных условиях. С целью оценки оказания медицинской помощи детям на амбулаторном этапе анализ проводился на примере пациентов с диагнозом «бронхиальная астма», имеющих право на льготное лекарственное обеспечение, по перечню и количеству ЛП, отпущенных пациентам с данным диагнозом в 2021–2022 гг. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что соответствие лекарственных назначений при данной нозологии рекомендациям, представленным на сайте Минздрава России, находится в диапазоне 32,3–96,7% в зависимости от субъекта РФ. Соответствие фармакотерапии клиническим рекомендациям в стационарах анализировалось путем изучения предоставленных медицинских карт стационарных пациентов и беседы с врачами с последующим анализом их осведомленности в отношении актуальных КР и стандартов оказания медицинской помощи. Данные заносились в чек-лист, разработанный ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [11]. Критериями соответствия фармакотерапии клиническим рекомендациям считалось назначение ЛП, приведенных в КР, соответствующие рекомендациям (схемы, дозы, пути, кратность введения лекарственных средств). Подробная информация о рейтинге курируемых регионов по применению лекарственных препаратов в соответствии с нозологией на основе КР представлена в таблице 1.

По сравнению с предыдущим годом, в 2022 году отмечено улучшение показателей преемственности лекарственного обеспечения с учетом внедряемых КР и уменьшение назначений препаратов, не отраженных в рекомендациях. Однако уровень несоответствия лекарственной терапии, которую получают дети в стационарах, современным стандартам остается еще довольно высоким. Доля медицинских карт, в которых соблюдены КР, в среднем по 27 курируемым регионам составляет 64,5±32,2 %. В б льшей степени процесс своевременного освоения и внедрения в клиническую практику актуальных КР характерен для стационаров III уровня оказания медицинской помощи. На II уровне оказания помощи положительная динамика отмечается, но выражена в меньшей степени. В стационарах I уровня оказания медицинской помощи ситуация не изменилась по сравнению с предыдущим годом, что связано с низким уровнем мониторинга и координирующей деятельности между стационарами III уровня оказания медицинской помощи и медицинскими учреждениями I–II уровней. В связи с этим необходимо дальнейшее усовершенствование показателей национального проекта на уровне стационаров.

Повышение рациональности применения ЛС

Направлениями повышения рациональности применения ЛС являются:

1. Наличие междисциплинарных национальных структурных центров, координирующих деятельность курируемых лечебно-профилактических учреждений. К их числу относятся НМИЦ по различным медицинским профилям, работа которых помогает обеспечить контролирующую и отчетную функции, получение обратной связи от регионов.
2. Разработка, утверждение и внедрение КР (при их отсутствии) с учетом наиболее актуальных потребностей в педиатрии, а также своевременное освещение принятых стандартов в медицинском сообществе.
3. Оптимальные финансовые вложения и надлежащее правовое регулирование лекарственного обеспечения.
4. Систематическая актуализация Перечня ЖНВЛП.
5. Внедрение формулярной системы лекарственных средств.
6. Детализация ведущих предпосылок к формированию и поддержанию сложившейся ситуации посредством организации выездных мероприятий, а также устранение проблем путем разработки, утверждения и внедрения новейших образовательных модулей, проведение телемостов, вебинаров и других проблемно-ориентированных просветительских мероприятий для клиницистов, непрерывное повышение квалификации врачей, а также обучение пациентов правильному применению ЛС.

Формулярная система лекарственных средств и фармакоэкономика

Лекарственное обеспечение является одной из наиболее затратных статей в здравоохранении. Повышение эффективности лекарственной терапии наряду с оптимизацией экономических затрат – цель создания формулярной системы.

Формулярная система – комплекс управленческих методик в здравоохранении, обеспечивающий применение рациональных методов снабжения и использования ЛС для обеспечения максимально высокого качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов [2]. Иерархия формулярной системы представлена тремя уровнями: национальный, территориальный, локальный. Национальный уровень формулярной системы в России представлен Формулярным комитетом Минздрава России, основными задачами которого является разработка национального Перечня ЖНВЛП, а также осуществление методического руководства деятельностью территориальных и локальных формулярных комитетов. Формулярная система на территориальном уровне призвана обеспечивать контроль над обучением медицинских и фармацевтических работников, мониторинг рационального назначения ЛП, закупки медикаментов. На локальном уровне формулярной системы необходимо решение следующих задач: создание формулярных комиссий лечебных учреждений, создание службы клинической фармакологии, анализ качества и совершенствование фармакотерапии [2].

В процессах оценки лекарственного препарата с точки зрения соотношения «эффективность/стоимость» и «эффективность/безопасность», а также в разработке формуляра в лечебном учреждении должны принимать обязательное участие клинические фармакологи [1, 2]. Целью создания формуляра лекарственных средств является не только сокращение затрат на закупку препаратов в конкретном медицинском учреждении, но и сокращение затрат в целом, необходимых для лечения определенных заболеваний. При формировании лекарственного формуляра учитывается структура заболеваемости в регионе, профиль и возраст пациентов, эффективность и безопасность препаратов, включаемых в формуляр с учетом степени доказательности информации и предыдущего опыта лечения, экономические преимущества по сравнению с альтернативными препаратами/аналогами (например, данные ABC/VEN анализа).

В 2021–2022 гг. сотрудниками НМИЦ проанализирован уровень внедрения и эффективности формулярной системы в медицинских организациях субъектов курируемых округов, произведена оценка структуры медицинской организации в отношении наличия врача – клинического фармаколога и рациональности объемов потребления ЛП в соответствии с профилем медицинской организации. Результаты представлены в таблице 2.

Таким образом, по наличию или отсутствию нормативной документации, касающейся формулярной системы в медицинских организациях, разработанного формулярного перечня, пониманию четких критериев включения и исключения ЛП в формуляр выявлено, что в 15-ти регионах из 27-ми уровень имплементации формулярной системы и эффективность ее работы в настоящее время находится в пределах средних или ниже средних показателей. В курируемых 12-ти регионах работа формулярной системы лекарственных средств работает эффективно. Качественный анализ и рационализация расхода бюджета медицинских учреждений на ЛП оптимально организованы в 11-ти посещенных субъектах, что составляет 41% от всех регионов. В 21-м субъекте требуется оптимизация фармакоэкономических подходов. Соответствие штатным нормативам в отношении таких специалистов, как клинические фармакологи, по результатам проведенной работы отмечено лишь в 5-ти регионах (18% от всех субъектов Северо-Запада, Сибири и Урала). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшей работы по совершенствованию формулярной системы и преемственности лекарственного обеспечения на всех уровнях оказания медицинской помощи.

Эффективность и безопасность лекарственной терапии

Эффективное и безопасное применение лекарственных средств – основная задача фармакотерапии в педиатрии. Согласно определению ВОЗ, рациональное использование фармакологических препаратов означает, что пациенты принимают их надлежащим образом в соответствии с клинической необходимостью, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, в течение адекватного периода времени [3]. Особенности применения ЛС у детей раннего возраста обусловлены изменениями многих фармакокинетических характеристик (скорость всасывания из ЖКТ, проницаемость мембранных структур, количественные и качественные вариации белковых фракций крови, относительный объем распределения в организме, время достижения и период поддержания максимальной концентрации препаратов, процессы биотрансформации) и фармакодинамических эффектов (количество клеточных рецепторов, чувствительность рецепторных систем и др.) [4, 5, 10, 13]. Эффект фармакотерапии в детском возрасте зависит от постановки правильного диагноза, рационального обоснования лекарственных назначений с учетом индивидуальных особенностей, систематического проведения клинического, лабораторного и инструментального контроля эффективности и переносимости лечения.

При оценке работы медицинских учреждений регионов клинический фармаколог в составе выездной бригады НМИЦ анализировал деятельность врачей в педиатрических отделениях и проводил экспертизу медицинских карт педиатрических пациентов. Результаты приведены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, дозировки и пути введения ЛС соответствуют качественной клинической практике в большинстве анализируемых регионов.

Проблематичными моментами при назначении ЛП являются:

• назначение терапии с учетом индивидуальных особенностей пациентов;
• корректное отражение в медицинской документации эффективности лекарственной терапии или, напротив, подробное и исчерпывающее обоснование необходимости ее смены в случае недостаточного/отрицательного эффекта.

Данный факт свидетельствует о необходимости привлечения внимания к качеству лекарственной терапии и усилению контроля над ней, а также подтверждает необходимость более активного внедрения в клиническую практику такой дисциплины, как клиническая фармакология [3], позволяющей специалистам с учетом анализа фармакокинетики, фармакодинамики, возможных вариантов лекарственных взаимодействий и индивидуального подхода к пациенту оценить клиническую эффективность и безопасность препаратов, дать рекомендации в отношении наиболее рационального дозирования, схем и комбинаций ЛС. Суммарные показатели эффективности фармакотерапии по отдельным регионам курируемых субъектов РФ отражены в таблице 4.

Частным случаем анализа эффективности фармакотерапии является лечение инфекционных заболеваний с применением антибактериальных препаратов. Результаты анализа антибиотикотерапии в 27 регионах РФ свидетельствуют о том, что в соответствии с чувствительностью в стационарах III уровня антибактериальные препараты назначаются в 60–100% случаев (в среднем 80%), на I–II уровне – в 20–60% (в среднем 40%), в зависимости от региона и уровня стационара (рис. 2).

В ряде регионов в 2022 году отмечено повышение укомплектованности штата медицинских учреждений III уровня врачом – клиническим фармакологом (Архангельская, Мурманская, Новосибирская, Вологодская, Иркутская области; Республики Хакасия, Коми; Алтайский край). В связи с введением позиции клинического фармаколога в данных регионах отмечено увеличение частоты назначений антибактериальных ЛС в соответствии с результатами бактериологических посевов и определением чувствительности возбудителей, усовершенствование процесса мониторинга эффективности и безопасности антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии.

Специалистам вышеперечисленных регионов НМИЦ оказывает организационно-методическую поддержку по профилю «педиатрия» по следующим направлениям:

1. Проведение курсов повышения квалификации (в 2021–2022 гг. циклы НМО на базе кафедры фармакологии СПбГПМУ прошли клинические фармакологи из Мурманска, Сыктывкара, Ленинградской области, Санкт-Петербурга) и образовательные мероприятия по вопросам фармакотерапии и, в частности, антибиотикотерапии.
2. Обучение врачей в рамках выезда в регионе.
3. Консультативная помощь – телемедицинские и другие консультации по возникающим вопросам.
4. Методическая помощь при разработке протоколов, алгоритмов антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии.

Помимо рационального индивидуального подхода к назначению ЛС, основанного на знании данных доказательной медицины, актуальных клинических рекомендаций и стандартов, важным дополнительным критерием безопасности фармакотерапии у детей является минимизация таких часто имеющих место явлений в практической педиатрии, как назначения препаратов вне соответствия инструкции по медицинскому применению (off-label назначения) и полипрагмазия.

Более 70% лекарств, применяющихся сегодня в педиатрии, не проходили клинические испытания у детей. У новорожденных эта цифра достигает 90% [6]. Многие препараты часто имеют противопоказания к применению у детей, получение надежных данных об их безопасности в педиатрической популяции затруднено. Под offlabel назначениями понимают:

• использование противопоказанного препарата;
• назначение ЛС по незарегистрированным показаниям;
• назначение ЛС в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату;
• назначение ЛС в возрасте, официально не разрешенном в инструкции;
• выбор пути, кратности, способа введения, не указанных в инструкции.

Назначение ЛС «вне инструкции» является общемировой медицинской проблемой, особенно в педиатрии. Решение о подобных назначениях не должно приниматься единолично лечащим врачом – в случае необходимости назначения off-label терапии, в соответствии с приказом Минздрава России от 24.11.2021 № 1094н [12], а также Федеральным законом от 30.12.2021 № 482ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»», необходимо провести врачебный консилиум/врачебную комиссию с тщательным анализом соотношения польза/риск в связи с назначением данного ЛС, обязательным оформлением соответствующего протокола и информированием пациента/его законного представителя обо всех возможных рисках фармакотерапии. Назначение препаратов off-label регулируется приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 09.08.2005 № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» [7].

Изучение воздействия ЛС на детский организм чрезвычайно важно, так как ксенобиотики могут оказывать негативное влияние на рост и развитие, приводить к снижению качества жизни. Следует понимать, что фармакологические препараты могут иметь отсроченные проблемы безопасности, которые не были выявлены на этапе клинических исследований [8]. Кроме того, не нужно забывать о том, что большая часть ЛС на современном фармакологическом рынке является воспроизведенными (дженерическими). По объему дженерического сектора Россия занимает 3-е место в мире после Китая и Индии [6]. Дженерики обладают как преимуществами, так и недостатками в отношении экономических показателей, эффективности и безопасности, что только подтверждает необходимость тщательного контроля их применения и развития системы фармаконадзора в нашей стране.

Мультиморбидность, сопровождающаяся увеличением количества лекарственных назначений, также является актуальной проблемой в педиатрической практике. По данным B. Guthrie и соавт. (2015), количество пациентов, принимающих одновременно 5 и более препаратов, в период с 1995 по 2010 год выросло с 12% до 22% в популяции, а применяющих 10 и более препаратов – с 1,9% до 5,8%. В России полипрагмазией принято считать назначение 5-ти и более препаратов одновременно, либо более 10-ти препаратов на курс лечения. При необходимости таких назначений требуется консультация врача – клинического фармаколога [12]. Частота развития потенциальных нежелательных межлекарственных взаимодействий при применении 5-ти препаратов составляет 40%, 7-ми и более препаратов – более 80% [9]. По данным различных авторов, частота развития межлекарственных взаимодействий у пациентов в отделениях интенсивной терапии составляет от 44,3 до 87,9%, при этом суммарное количество ЛП, получаемых одним пациентом за время госпитализации в отделении реанимации и интенсивной терапии, достигает 20-ти ЛП, в среднем – 10 препаратов в сутки [15].

В рамках работы в регионах специалистами НМИЦ проанализирована безопасность фармакотерапии и уровень ее контроля. Оценивались такие показатели, как наличие внутренних приказов, регламентирующих порядок регистрации и сбора информации о нежелательных реакциях (НР) в медицинской организации и передачи сведений о них в Росздравнадзор; наличие специалистов, ответственных за сбор и направление информации о проблемах безопасности ЛП; консультирование медицинского персонала, проведение совещаний, учебных семинаров, информирующих о процессе фармаконадзора; назначение off-label терапии по решению врачебной комиссии (ВК); наличие полипрагмазии.

В 2021 году в рамках аудитов был выявлен ряд нарушений хранения и оборота ЛС, большинство из которых к 2022 году исправлены. По сравнению с 2021 годом, система фармаконадзора учреждена или усовершенствована в большинстве регионов (Алтайский край, Архангельская, Новосибирская, Вологодская области, Республика Коми): разработаны внутренние нормативные акты, журналы по учету нежелательных реакций на ЛС, закреплены ответственные лица. Однако учрежденная система функционирует на данном этапе с различной степенью эффективности. Полное понимание необходимости выявления, учета и репортирования НР в Росздравнадзор, регулярная подача сведений, проведение образовательных мероприятий по безопасности фармакотерапии и систематические аудиты осуществляются преимущественно в медицинских учреждениях, где в штате имеется клинический фармаколог. Актуальной остается проблема полипрагмазии и высокий риск развития межлекарственных взаимодействий.

В ряде субъектов усовершенствован подход к назначению терапии off-label и оформлению протоколов врачебной комиссии (Вологодская, Иркутская, Мурманская, Новосибирская области, Республика Хакасия). Однако при этом качество ведения первичной медицинской документации (в т.ч. протоколов ВК) необходимо повышать – специалисты должны уделять внимание подробному обоснованию диагноза, назначений, смены терапии, интерпретации результатов обследования и оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии в динамике.

Conclusion.

Результаты работы Национального медицинского исследовательского центра ФБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по профилю «педиатрия», проведенной в 2021–2022 гг., свидетельствуют о необходимости и своевременности внедрения проекта создания подобных национальных организаций, позволяющих изучить и скоординировать работу медицинских учреждений самых отдаленных регионов нашей страны, обеспечить организационно-методическую сопроводительную поддержку амбулаторному звену и стационарам всех уровней оказания медицинской помощи.

1. Baranov A.A. [et al.] Rational pharmacotherapy in pediatrics and the pediatric form of medicines // Medicinskie tekhnologii. Ocenka i vybor. – 2011; 2: 50–53. (In Russ.).
2. Zyryanov S.K. Formulary system // Lechebnoe delo. – 2004; 4: 30–35. (In Russ.).
3. World Health Organization. Sixty-second session of the World Health Assembly. Rational use of medicines (resolution WHA60/16). Geneva, 2009. – 6 p. / WHO Technical Reports series. № 950.
4. Karabekova B.A. Rational use of medicines in pediatrics // Vestnik nauki i obrazovaniya. – 2019; 8-3(62): 30–33. (In Russ.).
5. Kukes V.G. Clinical pharmacology: textbook / Kukes V.G. – Moscow: GEOTAR-Media, 2018. – 1024 p. (In Russ.).
6. Doskin V.A., Zaprudnov A.M. Analysis of modern problems of clinical pharmacology and pharmacotherapy in pediatrics // Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. – 2012; 57(3): 5–11. (In Russ.).
7. Namazova-Baranova L.S. [et al.] Irrational pharmacotherapy as one of the causes of medical errors // Pediatricheskaya farmakologiya. – 2021; 18(1): 31–37. (In Russ.).
8. Kutekhova G.V. [et al.] Signal messages in pediatric practice // Bezopasnost' i risk farmakoterapii. – 2018; 6(4): 180–186. (In Russ.).
9. Kostyleva M.N. [et al.] Pharmacotherapy in a multidisciplinary pediatric hospital: polypragmasia and the risk of drug interactions on the example of a clinical case // Bezopasnost' i risk farmakoterapii. – 2022; 10(3): 302–314. (In Russ.).
10. Management of Perinatology [text] / [D. Oh. Ivanov and others.]; in order. D.Oh. Ivanova. – St. Petersburg: Inform-Navigator, 2019. – 2528 P. (In Russ.).
11. Omelyanovsky V.V. FSBI “Center for Expertise and Quality Control of Medical Care” of the Ministry of Health of the Russian Federation. Methodological recommendations for the preparation of analytical reports of the NMIC based on the results of field events in the subjects of the Russian Federation, 2021. (In Russ.).
12. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 1094n dated 11/24/2021 “On Approval of the Procedure for Prescribing Medicines, Forms of Prescription Forms for Medicines, the Procedure for Registration of these Forms, their Accounting and Storage, forms of Prescription forms containing the Appointment of Narcotic Drugs or Psychotropic Substances, the Procedure for their Manufacture, Distribution, Registration, Accounting and Storage, as well as Rules for the registration of prescription forms, including in the form of electronic documents.” (In Russ.).
13. Reuters Th. NeoFax Drug Monograph Summary, MICROMEDEX, 5/7/2020.
14. Bakaki P.M., Horace A., Dawson N. [et al.] Defining pediatric polypharmacy: a scoping review. PLoS ONE. 2018; 13(11):e0208047.
15. Jankovi S.M., Pejсi A.V., Milosavljevi M.N. [et al.] Risk factors for potential drug-drug interactions in in¬tensive care unit patients. J Crit Care. 2018; 43: 1–6.