Background.

Известно, что фармаконадзор (ФН) выполняет социально значимую функцию обеспечения безопасности обращения лекарственных препаратов (ЛП)1 как на этапах до регистрации лекарственного средства (ЛС), так и на этапах после его регистрации. В последнем случае ФН называется постмаркетинговым. В постмаркетинговом ФН фармацевтическим предприятиям (ФП) делегируется ведущая роль в деятельности, направленной на выявление и оценку непреднамеренных и неблагоприятных для организма реакций, наблюдаемых у человека при использовании ЛС2. Фармацевтические предприятия Республики Узбекистан (РУз) в полной мере реализуют оценку нежелательных реакций ЛС, согласуя свои действия с обязательствами, закрепленными в ст. 13 «Фармаконадзор» Закона РУз «О лекарственных средствах и фармацевтической деятельности»3. Фармацевтические предприятия обязаны информировать в письменной форме (путем оформления сообщения об этом) Министерство здравоохранения Республики Узбекистан (МЗ РУз) обо всех случаях серьезных нежелательных явлений (СНЯ) при применении лекарственных средсв4,5,6. В структуре МЗ РУз, согласно Постановлению Кабинета Министров РУз «Об утверждении Положения о порядке государственной регистрации ЛС, изделий медицинского назначения и медицинской техники, и выдачи регистрационного удостоверения», непосредственную деятельность по ФН осуществляет Фармакологический комитет, в котором центром ответственности по консолидации сообщений о СНЯ является Государственное унитарное предприятие «Государственный Центр экспертизы и стандартизации лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (ГУП «ГЦЭСЛСИМНМТ»). Таким образом, теоретически система ФН в РУз имеет правовое фундаментальное основание: фармацевтические предприятия РУз имплантированы в национальную систему ФН. Для реализации теоретических задач по ФН внутри ФП должна быть налажена соответствующая практическая фармаконадзорная деятельность [1]. Однако на сегодняшний день в доступной литературе не опубликовано данных об особенностях практического постмаркетингового ФН на предприятиях фармацевтической отрасли РУз, об опыте ФП по его организации, о проблемах, актуализированных подобным опытом.

Цель статьи

Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилось изучение организации фармаконадзора на фармацевтических предприятиях Республики Узбекистан.

Методы исследования

Методом анкетного опроса было собрано и обобщено мнение 16 экспертов по фармаконадзору. Для определения минимального необходимого количества опрошенных нами использовалась формула определения числа экспертов в группе, равного отношению квадрата коэффициента Стьюдента, определяющего ширину доверительного интервала и зависимость от величины вероятности оценки (P=0,95, t=2), и квадрата предельно допустимой относительной ошибки экспертной оценки ( 1=0,5). Расчетное количество экспертов ФН совпадало с фактическим и соответствовало количественным пределам, установленным ГОСТ 23554.1-79 для опроса экспертов в форме анкетирования.

Опрошенные эксперты по ФН являлись работниками 16 фармацевтических предприятий Республики Узбекистан, что по охвату составило 10% предприятий по производству фармацевтической продукции РУз7,8. Все выбранные предприятия имели форму общества с ограниченной ответственностью; существовали на рынке до 5 лет в 18,75 случаях, 6–10 лет – в 50,00 случаях и более 11 лет – в 31,25 случаях из 100. Количество препаратов в портфеле компаний разнилось: в 31,25 случаев из 100 портфель содержал менее 25 ЛП, в 43,75 случаев из 100 – 26-50 ЛП, в 25,00 случаев из 100 – более 51 ЛП. При этом 87,50% экспертов указали, что ФН осуществляется только по лекарственным препаратам, еще 12,50% упомянули биологически активные добавки. Полученные в ходе опроса результаты показали, что все эксперты являлись городскими жителями (100,0%) преимущественно женского пола (56,25%). Возраст опрошенных варьировал в достаточно узком диапазоне: 56,25% опрошенных имели возраст 21–40 лет, 37,50% – 41–50 лет и только один эксперт имел возраст старше 51 года (6,25%). Большинство экспертов имели небольшой стаж работы на фармацевтическом предприятии – менее 5 лет (87,50%); 12,50% опрошенных имели стаж от 6 до 10 лет.

Опрошенные эксперты имели высокий уровень образования – от высшего (93,75%) до ученой степени кандидата фармацевтических наук (6,25%). Профиль полученного экспертами образования значительно варьировал: 56,25% опрошенных являлись фармацевтами, 18,75% – биотехнологами, 12,50% – клиническими медиками, по 6,25% приходилось на биологов и химиков. При этом 37,50% опрошенных экспертов являлись сотрудниками лабораторий, 37,50% – сотрудниками отделов биологического и технологического контроля, 25,00% – сотрудниками отделов контроля качества. Большинство опрошенных (56,25%) отметили, что при получении образования не изучали вопросы ФН. Поэтому закономерным стал выявленный результат превалирования низких и средних самооценок экспертами собственного уровня компетентности по ФН: средний указали 50,00% опрошенных, ниже среднего – 37,5% опрошенных, и только 12,50% экспертов оценили уровень собственной компетентности как «выше среднего». Подобные оценки расцениваются как позитивные, если учесть высокую частоту непрофильного образования среди ответственных по ФН сотрудников предприятий, а также отсутствие в их программах обучения соответствующих ФН компетенций. Возможно, позитивная самооценка складывается благодаря программам повышения квалификации, которые они проходят (100% опрошенных). Также необходимо учесть, что, как выявил опрос, эксперты чаще (68,75%) полагаются на личный опыт как источник информации по вопросам ФН, а также со средней степенью активности используют такие источники информации по вопросам ФН, как: опыт коллег (56,25%), законы и подзаконные акты в области обращения ЛС (50,00%), отечественные научные источники (43,75%). Как указали опрошенные, с низкой степенью активности ими используются такие источники информации по вопросам ФН, как: документы Евразийского экономического союза (ЕАЭС) (100,00%), зарубежные регламентирующие документы (75,00%), законы и подзаконные акты в области ФН (68,75%), зарубежные научные источники (68,75%), информация с мероприятий (конференции, семинары и т.д.) (37,50%).

На опрошенных экспертов на предприятиях возлагались функции по организации и реализации системы ФН. В своей профессиональной деятельности они получали сообщения по безопасности и эффективности ЛП, в т.ч.: от медицинских организаций (23,64%), от населения (20,00%), от аптек, дистрибьюторов, из сети Интернет (по 14,55%), от регуляторного органа (9,09%), от СМИ (3,64%). Чаще всего сообщения по безопасности и эффективности ЛП поступали к экспертам по электронной почте (52,94%) или по телефону (41,18%); реже – устно при встрече (5,88%). От медицинских организаций, по оценкам опрошенных, сообщения по безопасности и эффективности ЛП поступали не часто: 31,25% отметили, что получали до 5 сообщений в месяц, 68,75% указали, что не получали их никогда. От населения сообщения по безопасности и эффективности ЛП никогда не поступали (50,00% опрошенных), поступали очень редко (31,25% опрошенных) или поступали в количестве 2–5 сообщений в месяц (18,75% опрошенных). При этом в перекрестном опросе опрошенными специалистами в качестве барьеров передачи информации по безопасности и эффективности от населения держателями регистрационного удостоверения (ДРУ) упоминались: отсутствие информированности (62,50%), нежелание общаться с представителями компаний (31,25%) и страх (6,25%). От дистрибьюторов, как корреспондентов сообщений по безопасности и эффективности ЛП, опрошенные эксперты получали послания очень редко или никогда (по 31,25%); в 37,5% случаев экспертами отмечалось количество до 5 сообщений в месяц. В ответах на вопрос об активности аптек по направлению предприятиям сообщений по безопасности и эффективности ЛП экспертами отмечалось, что подобные сообщения никогда не поступали (50,00%) или поступали с частотой 1 раз в неделю (37,50%), в месяц (12,50%). Между тем эксперты считали необходимым взаимодействие по вопросам эффективности и безопасности ЛП именно с дистрибьюторами, аптечными и медицинскими организациями, врачами и населением (по 17,11%). Относительно организации на предприятиях системы фармаконадзора участники опроса разошлись в своих оценках: 43,75% опрошенных сочли, что уровень развития ФН в компании средний, 18,75% – скорее, низкий, чем средний, 18,75% – выше среднего, 18,75% – высокий (рис.). В перекрестном опросе эффективность системы ФН внутри компании была оценена экспертами на 3,94 балла из 5 возможных. Такие невысокие оценки могут быть обоснованы, если учесть следующие данные, свидетельствующие о недостатках организации системы ФН на предприятиях фармацевтической отрасли. Так, уполномоченные лица по фармаконадзору (УЛФ) предприятий разделяют рабочее время между основной деятельностью по ФН и совмещенной должностью (81,25% опрошенных). Только 37,14% экспертов отметили, что на предприятии существует мастер-файл по ФН, еще 25,71% отметили инструкции, а 20,0% – стандартные операционные процедуры по ФН. Другие локальные акты по ФН (стандарты, спецификации) указывались реже (по 8,57% опрошенных). Результаты проведенного опроса показали, что 87,50% экспертов были уверены, что на предприятии существует компьютерная база данных по безопасности, тогда как 12,50% ответственных за ФН лиц дали отрицательный ответ. 68,75% опрошенных были уверены, что на предприятии проведена валидация базы данных по безопасности, тогда как 31,25% экспертов дали отрицательный ответ. Только 62,50% опрошенных указали, что в организации существует локальная утвержденная форма заполнения полученной информации по нежелательным реакциям, тогда как 37,50% экспертов дали отрицательный ответ. Половина опрошенных подтвердили, что на их предприятиях имеются локальные акты, описывающие взаимодействие сотрудников по вопросам ФН, при этом 43,75% экспертов затруднились дать ответ. Следовательно, на сегодняшний день на предприятиях фармацевтической отрасли система фармаконадзора развернута не в полной степени.

Действительно, экспертами подтвердилось наличие проблем при организации фармаконадзора на фармацевтических предприятиях. Наиболее сложными процессами ФН с точки зрения реализации на практике опрошенные сотрудники сочли самостоятельную организацию службы по ФН на предприятии (21,62%), разработку/проведение тренингов для сотрудников по ФН (21,62%), обеспечение контактного уполномоченного лица по ФН в государствах-членах ЕАЭС (13,51%), а также проведение аудита системы ФН на предприятии (10,81%). В то же время экспертами были отмечены процессы, вызывающие затруднения у меньшинства из опрошенных: оценка информации по безопасности и разработка и представление регулятору периодических отчетов по безопасности (ПОБ) (по 8,11%), поиск и назначение специалиста по ФН (5,41%), коррекция непринятых ПОБ, подготовка документации по ФН, внедрение, реализация и оценка системы управления качеством, написание плана управления рисками, ведение и обработка базы данных нежелательных реакций (по 2,70%). Еженедельный мониторинг нежелательных реакций в литературных источниках затруднений у опрошенных специалистов не вызывал. При этом 56,25% экспертов для мониторинга данных по безопасности имели опыт использования специализированных Интернет-ресурсов («Embase», «MedLine»). Кроме этого, экспертами были отмечены барьеры организации ФН на предприятии (табл.).

Чаще всего в качестве барьеров развития ФН на предприятии опрошенными отмечалось: отсутствие у ответственных за ФН лиц необходимых знаний по вопросам организации ФН (31,82%), отсутствие бесплатных интернет-ресурсов по вопросам ФН (18,18%), а также недостаточный уровень преподавания вопросов ФН в учебных заведениях и недостаточная квалификация работников по ФН в контролирующих органах (по 13,64%). В свою очередь, при ответе на вопрос о сложностях при осуществлении рутинной работы по ФН эксперты указали на отсутствие заинтересованности у сотрудников предприятия (35,71%), недостаточное внимание регулирующих органов (28,57%), недостаточное взаимодействие с дистрибьюторами (21,43%), а также отсутствие каналов взаимодействия с врачами по вопросам ФН (14,29%). В перекрестном опросе эксперты подтвердили, что на предприятии часто отсутствует система взаимодействия с дистрибьюторами и аптечными организациями (по 84,91% опрошенных), отсутствует система взаимодействия с медицинскими организациями по вопросам ФН и врачами (по 75,47% и 81,13% опрошенных соответственно); лишь 20,75% экспертов отметили, что в организации ДРУ существует система взаимодействия с населением. Более того, эксперты категоричны в негативных оценках окружающего их поля фармаконадзорных общественных отношений. Так, эффективность системы ФН на уровне потребителей ЛП оценивается опрошенными специалистами в 2,08 балла из 5 возможных, в аптечных организациях – в 2,69 балла, в дистрибьюторских организациях – в 2,85 балла. И только в медицинских организациях оценка несколько выше – 3,31 балла, что, тем не менее, не свидетельствует о достаточной эффективности системы ФН. Информированность населения эксперты по ФН также оценили негативно. Так, 31,25% опрошенных посчитали, что население по вопросам эффективности и безопасности ЛС информировано недостаточно, еще 37,50% отметили «скорее информированы», и почти треть опрошенных (31,25%) затруднились дать оценку информированности населения по вопросам ФН. Поэтому закономерным явился результат опроса, свидетельствующий о слабой востребованности мобильного приложения для осуществления сбора данных сообщений о безопасности ЛП, по мнению опрошенных экспертов. Только 18,18% специалистов посчитали, что мобильное приложение востребовано для потребителей ЛП. Таким образом, некоторая степень внутренней дезорганизованности системы ФН фармацевтических предприятий окружена информационной недостаточностью субъектов ФН и коммуникативным дефицитом.

В подобных условиях возрастает значение образовательной и информирующей деятельности субъектов ФН, особенно на предприятиях-производителях ЛП. Экспертами данные направления хорошо осознаются и ими предпринимаются соответствующие действия. По результатам проведенного опроса выявлено, что внутри компаний, как правило, проводится обучение для сотрудников по ФН (мнение 50,00% опрошенных), а также организуется обеспечение обучающими материалами сотрудников и отделов по вопросам приема и обработки информации по бе зопасности и эффективности ЛП (50,00% опрошенных). Кроме того, обучение по ФН проводится в медицинских организациях как среди врачей, так и среди ответственных за ФН лиц (13,64%). Только 22,73% экспертов отметили, что специалисты предприятий не проводят никакой образовательной работы среди субъектов ФН, но уже 31,25% указали, что в организации не имеется обучающих материалов для сотрудников по вопросам безопасности и эффективности ЛП.

Выводы

Полученные результаты исследования позволили сформулировать следующие общие выводы:

1. В настоящее время организация постмаркетингового фармаконадзора на фармацевтических предприятиях Республики Узбекистан имеет структурные и функциональные недостатки. К первым относятся количественные и качественные проявления фактического дефицита необходимых элементов системы ФН (субъекты, информация, инфраструктура и проч.). Ко вторым можно отнести недостаточную сформированность или полное отсутствие коммуникативных взаимосвязей между субъектами ФН, недоступность информации или слабость информационного воздействия и т.д.
2. Экспертная оценка постмаркетинговой фармаконадзорной деятельности на фармацевтических предприятиях РУз показала, что ее можно оценить как среднюю и недостаточно эффективную. 43,75% экспертов сочли, что уровень развития ФН в компании средний; эффективность же системы ФН внутри компаний была оценена экспертами в среднем на 3,94 балла из 5 возможных. Такие невысокие оценки могут быть обоснованы выявленными недостатками организации системы ФН на предприятиях фармацевтической отрасли, к которым эксперты отнесли: совмещение должностей уполномоченного лица по фармаконадзору (81,25% опрошенных), отсутствие локальной утвержденной формы заполнения полученной информации по нежелательным реакциям (37,5%), отсутствие у ответственных за ФН лиц необходимых знаний по вопросам организации ФН (31,82%), отсутствие бесплатных интернет-ресурсов по вопросам ФН (18,18%), недостаточный уровень преподавания вопросов ФН в учебных заведениях и недостаточная квалификация работников по ФН в контролирующих органах (по 13,64%).
3. Результаты проведенного опроса показали, что в отношении сообщений по безопасности и эффективности ЛП постмаркетинговая фармаконадзорная деятельность на фармацевтических предприятиях РУз не является высоко интенсивной: 68,75% указали, что от медицинских организаций не получали сообщения по безопасности и эффективности ЛП никогда, еще 50,00% опрошенных отметили «никогда» в отношении сообщений от населения. Причем выявленная проблема является, скорее всего, системной, т.к. вышеназванная закономерность хорошо ассоциируется с результатами опроса, свидетельствующими о представлениях экспертов об общем недоразвитии национальной системы ФН: эффективность системы ФН на уровне потребителей ЛП оценивается опрошенными специалистами в 2,08 балла, в аптечных организациях – в 2,69 балла, в дистрибьюторских организациях – в 2,85 балла, в медицинских организациях оценка – 3,31 балла из 5 возможных.
4. По результатам экспертного опроса выявлено, что большинство (56,25%) ответственных за постмаркетинговый ФН лиц при получении образования в РУз не изучали вопросы ФН. Поэтому закономерным стал выявленный результат превалирования низких и средних самооценок экспертами собственного уровня компетентности по ФН. Недостаток знаний разрешается специалистами методом «проб и ошибок»: 68,75% полагаются на личный опыт как источник информации по вопросам ФН, 56,25% – на опыт коллег.

1 Drug Repurposing and Repositioning: Workshop Summary / Roundtable on Translating Genomic-Based Research for Health; Board on Health Sciences Policy; Institute of Medicine. – Washington (DC): National Academies Press (US); 2014 Aug 8.
2 European pharmacovigilance: increasingly outsourced to drug companies // Prescrire Int. 2014 Dec; 23(155): 302-3, 305-7.
3 Закон Республики Узбекистан от 04.01.2016 № ЗРУ-399 «О лекарственных средствах и фармацевтической деятельности».
4 Приказ Министра здравоохранения Республики Узбекистан от 09.03.2018 № 13 «Об утверждении Положения о порядке информирования выявленных побочных реакций при применении лекарственных средств» (зарегистрирован Министерством юстиции Республики
Узбекистан 16.04.2018, регистрационный № 3000).
5 Государственный стандарт Республики Узбекистан. Надлежащая клиническая практика (GCP) O‘z DSt 2765:2018 от 30.11.2018.
6 Постановление Кабинета Министров Республики Узбекистан от 23.03.2018 № 213 «Об утверждении Положения о порядке государственной регистрации ЛС, изделий медицинского назначения и медицинской техники, и выдачи регистрационного удостоверения».

7 Концепция развития фармацевтической отрасли Республики Узбекистан в 2020-2024 гг. (Приложение 1 к Постановлению Президента РУз от 30.12.2019 № ПП-4554).
8 Постановление Президента Республики Узбекистан № ПП-4554 от 30.12.2019 «О дополнительных мерах по углублению реформ в фармацевтической отрасли Республики Узбекистан».

1. Shubnikova E.V. et al. About registered in the post-marketing period adverse reactions of drugs // Safety and risk of pharmacotherapy. – 2019. – T. 7. – № 1. – P. 15–22.