Background.

Пострегистрационные исследования являются важным периодом в жизненном цикле лекарственного препарата (ЛП). Преимущество пострегистрационных исследований заключается в расширении базы данных о лекарстве. При приеме ЛП значительным числом пациентов в сравнении с предыдущими фазами клинических испытаний выявляются новые данные об эффективности и безопасности ЛП. Например, оценка этих показателей в гериатрии у больных с сопутствующими заболеваниями или в педиатрии возможна только в пострегистрационном периоде. На данном этапе также появляется возможность проведения идентификации нежелательных реакций (НР) на ЛП, выявление новых положительных или отрицательных свойств ЛП, которые не были изучены ранее, проведение сравнительной оценки применения испытуемого ЛП с другими препаратами, имеющими аналогичные фармакологические свойства и представленными на фармацевтическом рынке. Все это способствует улучшению клинической практики.

Реализация этапа пострегистрационных исследований во многом зависит от качественного функционирования системы фармаконадзора. Ее эффективность в этом периоде обращения лекарственных препаратов обусловлена своевременным информированием о новых случаях НР регуляторного органа и других уполномоченных лиц в сфере фармаконадзора. А это требует от медицинских работников, как одних из первых свидетелей случаев НР на ЛП, соблюдения определенных правил и требований, связанных со сбором и документированием информации о НР [1].

Цель исследования

Менеджмент-аудит современного состояния сбора и документирования случаев нежелательных реакций на лекарственные препараты в Республике Таджикистан (на примере больничных учреждений Хатлонской области).

Материалы и методы исследования

В исследовании использованы отечественные и зарубежные нормативные документы в сфере фармаконадзора, данные научной литературы, данные Службы государственного надзора здравоохранения и социальной защиты населения РТ (далее – Служба), Главного управления Службы по Хатлонской области, Управления здравоохранения по Хатлонской области, предоставленные за период 21.02.2024–01.08.2024.

Проведено фармакоэпидемиологическое исследование случаев НР на ЛП на примере больничных учреждений Хатлонской области Республики Таджикистан. В ретроспективном анализе были использованы сведения, зафиксированные в журналах для регистрации НР на ЛП за период 2019–2024 г. Исследование проводилось по разрешению министра здравоохранения РТ с 01 августа по 01 октября 2024 года.

Результаты и их обсуждение

Анализ Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС1 показал, что пострегистрационные исследования проводятся по инициативе держателя регистрационного удостоверения или по требованию государственного уполномоченного органа, как условие получения регистрационного удостоверения или после его получения в целях дополнительного изучения предполагаемых рисков применения лекарственного препарата при помощи интервенционных, неинтервенционных исследований в виде периодических обновляемых отчетов по безопасности в установленные сроки законодательством, а также методом спонтанных сообщений.

Интервенционные исследования представляют собой методологический подход, при котором исследователь активно участвует в процессе исследования, оказывая непосредственное влияние на изучаемые явления. Неинтервенционные исследования предполагают пассивное наблюдение за процессами, без вмешательства в их ход. Эти наблюдения, как правило, проводятся в рамках медицинских учреждений, что обеспечивает возможность систематического сбора данных о клинических событиях.

Метод спонтанных сообщений, являясь основным методом при выявлениях НР на ЛП, используется работниками системы здравоохранения или пациентом/потребителем при добровольном уведомлении уполномоченного органа, держателя регистрационных удостоверений или других учреждений, занимающихся мониторингом НР на ЛП. Данный метод для работников системы здравоохранения в зависимости от страны, где зарегистрирован ЛП, может носить добровольный или законодательный характер.

Сообщения о случаях НР на ЛП делятся на сообщения, полученные по запросу (данные систем по мониторингу НР на ЛП, которые включают в себя клинические исследования, реестры, пострегистрационные программы персонализированного использования ЛП, анкетирование пациентов или лечащих врачей, или по сбору информации об эффективности терапии и приверженности пациентов к лечению) или без запроса (спонтанные сообщения) уполномоченных органов в сфере фармаконадзора и держателей регистрационных удостоверений лекарственных препаратов.

Также уполномоченным органам и держателям регистрационных удостоверений в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики фармаконадзора нужно проводить сбор и систематизацию сообщений о подозреваемых НР на ЛП, полученных из различных источников без предварительного запроса, и поступивших по запросу.

Анализ Правил надлежащих практик по фармаконадзору ЕАЭС показал, что одним из основных объектов, где проводится выявление и регистрация НР на ЛП, являются медицинские организации. Требования по осуществлению деятельности по фармаконадзору в медицинских организациях устанавливают в соответствии с требованиями законодательства страны, где зарегистрирован ЛП. Медицинские организации обязаны провести сбор данных о случаях НР на ЛП при фармакотерапии, заполнить бланк извещения о НР, направить уведомление о данных случаях в уполномоченный орган по фармаконадзору в установленные сроки законодательством страны, где зарегистрирован ЛП, а также фиксировать случаи НР в локальном акте организации.

В Республике Таджикистан функции по надзору эффективности и безопасности лекарств возложены на Службу государственного надзора здравоохранения и социальной защиты населения (далее – Служба). Служба имеет свои областные Главные управления по Хатлонской и Согдийской области, а также Управления по Кулябскому региону и Горно-Бадахшанской автономной области.2

В соответствии с требованиями законодательства РТ национальная нормативная база фармаконадзора состоит из Кодекса здравоохранения РТ3, Закона РТ «О лекарстве, медицинских товарах и фармацевтической деятельности»4, приказа министра здравоохранения и социальной защиты населения РТ «О порядке проведения фармакологического надзора», постановления Правительства РТ «О Порядке и условиях осуществления государственного контроля за качеством и безопасностью лекарственных средств, медицинских товаров и парафармацевтических средств»5.

В процессе исследования был проведен анализ требований к медицинским организациям по вопросам организации деятельности по фармаконадзору в РТ. Результаты показали, что, независимо от форм собственности, медицинские организации обязаны назначить ответственное лицо по фармаконадзору и вести мониторинг эффективности и безопасности лекарств в соответствии с требованиями законодательства в сфере фармаконадзора. При этом уполномоченный орган должен устанавливать электронную программу периодической отчетности о безопасности лекарств с учетом Списка основных лекарственных средств Республики Таджикистан. Данные о неэффективности и дополнительных НР на ЛП медицинскими работниками должны быть занесены в желтую карту (выдается медицинским организациям республики в случаях возникновения спонтанных, серьезных и тяжелых побочных реакций), форма которой утверждена приказом министра здравоохранения и социальной защиты населения РТ6. Также должен вестись учет статистики о НР на ЛП в специальном журнале в медицинской организации, а случаи возникновения НР на ЛП должны быть отражены в стационарных или амбулаторных картах больных. О возникших случаях НР на ЛП, угрожающих жизни больного, информацию (желтую карту) в уполномоченный орган нужно предоставить в течение 48 часов. О серьезных НР, неожиданных серьезных НР и дополнительных эффектах, не включенных в категорию серьезных, необходимо сообщать в течение 15 дней с момента выявления случая. Также дополнительные реакции или реакции, возникшие спонтанно в период клинических исследований в течение 15 дней с момента выявления события, если срок подачи информации о случае НР на ЛП выпадает на выходные или праздничные дни, информация должна быть передана в первый же рабочий день.

В ходе исследования нами был проведено фармакоэпидемиологическое исследование случаев НР на ЛП на примере больничных учреждений Хатлонской области Республики Таджикистан. В Хатлонской области, по данным Управления здравоохранения области, на январь 2024 года медицинскую помощь оказывают 123 больницы, 107 (87%) из которых принимали участие в данном исследовании. Из общего числа больничных учреждений в исследовании было задействовано 36,4% из числа областных, 100% городских, 100% районных, 96,1% сельских больниц.

По результатам ретроспективного анализа журналов для регистрации НР на ЛП за период 2019–2024 гг. было выявлено, что в 96 (89,7%) исследуемых больничных учреждениях (два областных, три городских, 20 районных, 71 сельских) НР на ЛП регистрируют только в историях болезни больных. Анализ формы истории болезни показал, что в данном документе нет параметров для регистрации полной информации о НР на ЛП с учетом параметров бланка извещения о НР (желтой карты).

В соответствии с требованиями приказа министерства здравоохранения «О порядке проведения фармакологического надзора в РТ» от 07.01.2021 № 09, кроме отражения информации об НР на ЛП в истории болезни больного, уполномоченное лицо медицинского учреждения по фармаконадзору обязано вести документацию по регистрации НР в целях передачи информации держателям регистрационных удостоверений и в уполномоченные органы для проведения мониторинга безопасности6. Изучение показало, что 35% главных врачей исследуемых больниц не имели представления о том, что нужно фиксировать случаи НР на ЛП в специальных документах и вести статистику о данных случаях в больничном учреждении. В этих больницах отсутствует ответственное лицо по фармаконадзору. Результаты исследования показали, что в указанных больничных учреждениях не ведется статистика выявления случаев НР на ЛП, информация в специальном документе не регистрируется и в уполномоченные органы не передается. Таким образом, нарушаются требования законодательства РТ к медицинским работникам, которые являются важным звеном системы по осуществлению деятельности по фармаконадзору.

Из общего числа исследуемых объектов в 11 больницах (10,3%) выявленные случаи НР регистрируются в специальном журнале. Из 11 больниц две больницы относятся к областным (Областная клиническая больница (ОКБ) имени Б. Вохидова, больница Центра по борьбе с туберкулезом Хатлонской области), одна больница является городской (центральная городская больница (ЦГБ) г. Нурек), пять больниц являются центральными районными больницами (ЦРБ районов Кушониен, Джайхун, Пяндж, Ховалинг, Яван), три сельских больницы (сельская больница №2 Вахша, больница №1 Дусти, больница №3 Шаартуза).

По результатам исследования установлено отсутствие единообразия в названиях, формах и порядке ведения журналов регистрации нежелательных реакций ЛП. Так, в отделениях ЦРБ Явана и Пянджа документ называется «Журнал для регистрации реакций на ЛП», «Журнал для регистрации побочных реакций противотуберкулезных ЛП», «Журнал для регистрации побочных эффектов противотуберкулезных препаратов для лечения адаптированных форм туберкулеза (для туберкулезных центров и больниц)». В ЦГБ Нурека и ЦРБ Джайхуна ведется документ под названием «Журнал для регистрации отрицательных эффектов ЛП», в ОКБ имени Б. Вохидова г. Бохтар – «Журнал для регистрации жалобы пациентов», «Журнал для регистрации посттрансфузионных осложнений». Результаты анализа показали, что даже в пределах одной больницы в разных отделениях журналы для регистрации НР называются по-разному.

Из 11 больничных учреждений Хатлонской области, в которых все-таки ведутся специальные журналы, в шести существует отдельный журнал для регистрации НР на ЛП в каждом отделении, а в пяти – один журнал на все учреждение.

В исследуемой группе медицинских организаций не во всех отделениях существует журнал для регистрации НР на ЛП, например, по данным администрации больничных учреждений в ОКБ имени Б. Вохидова г. Бохтар из 21 отделения только в 12 ведется учет НР, в ЦРБ Кушониена из 16 отделений – в трех, в ЦРБ Пянджа из 12 отделений – в семи, а в ЦГБ города Нурек и ЦРБ Джайхуна ведется один журнал на все учреждение (только в приемном отделении).

Следует также отметить, что из 11 больниц, в которых существует журнал для учета НР на ЛП, только в пяти из них зарегистрированы случаи НР на ЛП, а в других больницах случаи НР не зафиксированы.

В ходе исследования выявлено, что на титульном листе журналов для регистрации НР в некоторых больницах имеются ссылки на приказ минздрава РТ, либо на иной нормативный документ, что противоречит их содержанию. Например, в ЦРБ Пяндж имеется ссылка, что «документ утвержден в соответствии с приказом министра здравоохранения от 03.10.2015 “Об утверждении форм первичных медицинских документов организаций здравоохранения Республики Таджикистан”»7, однако анализ содержания приказа показал, что форма журнала для регистрации НР в данном документе не отражена. В двух других больничных учреждениях на журналах написано, что форма журнала утверждена в соответствии с приложением 2 «Положения о противотуберкулезной Службе» (ЦРБ Яван, больница Центра по борьбе с туберкулезом Хатлонской области).

Результаты анализа содержания журналов для регистрации НР на ЛП приведены в таблице 1, в которой больничные учреждения обозначены следующим образом: ОКБ имени Б. Вохидова г. Бохтар – 1, ЦГБ Нурек – 2, ЦРБ Пяндж – 3 ЦРБ Явана – 4, ЦРБ Кушониена – 5, ЦРБ Джайхуна – 6, ЦРБ Ховалинга – 7, больница №2 района Вахш – 10, больница №1 района Дусти – 11.

Анализ данных таблицы 1 показывает, что структура и содержание журналов являются недостаточными для полноценной регистрации случаев НР. В журналах отсутствуют важные параметры о ЛП, вызвавшим НР, например: «в какой дозе было принято ЛП», «какие ЛП параллельно принимал больной», «на какой день приема возникло НР», «путь введения», «форма выпуска», «сопутствующие заболевания больного», «в каком виде проявлялась НР», «название и серия ЛП», нет графы для регистрации дополнительных сведений о пациенте, из-за чего может возникнуть сложность при передаче информации о случаях НР в уполномоченный орган для дальнейшей верификации сигнала о подозреваемом ЛП.

В ходе исследования было выявлено, что за период 2019–2024 гг. в журналах для регистрации НР на ЛП в исследуемых больничных учреждениях всего было зарегистрировано 37 наименований ЛП, которые стали причиной 115 случаев НР на ЛП в Хатлонской области. Из общего числа случаев 61 случай зафиксирован в больнице Центра по борьбе с туберкулезом Хатлонской области, 17 – в ЦГБ Нурека, 24 – в ЦРБ Пянджа, восемь – в ЦРБ Джайхуна, пять – в ЦРБ Явана.

Данные случаи НР возникли в отделениях приема больных, отоларингологии, травматологии, родильном, реанимационном, терапевтическом, детском соматическом отделении, хирургии и гинекологии. Все зафиксированные случаи выявления НР на ЛП были классифицированы и систематизированы по возрастным категориям и гендерной принадлежности пациентов (табл. 2).

Анализ приведенных в таблице 2 данных показал, что более 5% от общего числа случаев НР на ЛП приходится на детский возраст, а более 24% – на пожилой и старческий возраст (60–90 лет). Пациенты данных возрастных категорий принимают ЛП только на пострегистрационной стадии и, если в процессе фармакотерапии выявляются новые дополнительные НР, уведомление уполномоченного органа в этих случаях является важным и необходимым. Данные таблицы свидетельствуют о том, что большое количество НР приходится на долю женщин (63,5%), находящихся в репродуктивном возрасте (18–44 года). Следует отметить, что в структуре журналов для регистрации НР отсутствует графа «Другая важная информация», необходимая для фиксации такой информации, как прием ЛП во время беременности, в период лактации и др.

В ходе исследования ЛП, являющиеся причиной возникновения НР, были распределены по фармакологическим группам, при этом были выявлены ЛП, наиболее часто вызывавшие НР. Следует отметить, что из 115 случаев НР, в 11 случаях отсутствовали доказательства наличия причинно-следственной связи между применением препарата и развитием НР.

В таблице 3 приведены данные о 104 случаях НР на ЛП.

Анализ случаев НР на ЛП, сведения о которых приведены в таблице 3, показал, что к основным фармакологическим группам ЛП, вызвавшим НР, относятся, прежде всего, антибиотики – 65 случаев, из которых чаще других НР вызывали линезолид (19 случаев), цефтриаксон (13), циклосерин (8), рифампицин (7), левофлоксацин (5). В 12 случаях НР на ЛП возникла при приеме других синтетических антибактериальных средств, наибольший вклад в статистику НР внесли бедаквилин (3), этамбутол (3), метронидазол (3). НР при приеме НПВС возникли в восьми случаях, из которых три приходится на цитрамон, по два – на баралгин и парацетамол.

В ходе исследования было выявлено, что случаи НР на ЛП проявлялись в виде периферической невропатии (в девяти случаях), удлинении интервала QT (семь), миелосупрессии (пять), психических расстройств (пять), повреждениях зрительного нерва (три), острого панкреатита (три), гипотиреоза (два), гастрита (два), гепатита, потери слуха, гипокалиемии, фосфолипидоза, болей в животе и суставах. Было выявлено, что в исследуемом периоде на фоне НР один больной был госпитализирован, два приобрели инвалидность, у восьми возникли ситуации, опасные для жизни. Всего в 43 случаях НР указано, в каком виде проявлялась реакция, об остальных случаях информации нет.

В ходе исследования нами изучен отчет отдела фармакологического надзора Главного управления Службы по Хатлонской области, в котором было указано, что за исследуемый период в области не были зафиксированы случаи НР на ЛП. Результаты исследования, таким образом, показывают, что информация о случаях НР на ЛП со стороны медицинских организаций в уполномоченный орган не была передана. В соответствии с законодательством РТ в случаях сокрытия и/или в случаях несообщения о НР на ЛП со стороны лечащих врачей, медицинских представителей, они должны быть привлечены к ответственности.

По данным главных врачей исследуемых больничных учреждений, электронная платформа для передачи информации о случаях НР на ЛП фактически отсутствует. Также во многих больничных учреждениях на момент проведения исследования отсутствовала информация о существовании карты для сообщения о побочных реакциях или отсутствии эффективности лекарственных средств (желтая карта). Усложняет функционирование системы фармаконадзора в медицинских учреждениях РТ отсутствие документов в виде стандартных операционных процедур по осуществлению этой деятельности.

Conclusion.

По результатам исследования можно сделать вывод о том, что в Хатлонской области система фармаконадзора функционирует неудовлетворительно. Нет взаимодействия участников системы фармаконадзора и передачи информации о случаях НР на ЛП. Параметры содержания журналов для регистрации НР в больницах не являются единообразными и достаточными. Необходимо разработать единую форму «Журнала для регистрации НР ЛП» в соответствии с требованиями национальных нормативных документов и международных нормативно-правовых актов, признанных Республикой Таджикистан. Необходима разработка локальных актов по осуществлению деятельности по фармаконадзору в медицинских учреждениях, разработка и внедрение автоматизированной системы для оповещения при возникновении случаев НР, назначения уполномоченных лиц по осуществлению фармаконадзора в больничных учреждениях.

______________________________________________________________

1 Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» (редакция от 19.05.2022, действующая с 06.12.2022). – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446370/

2 Постановление Правительства Республики Таджикистан от 29 декабря 2017 года №597 «О Службе государственного надзора здравоохранения и социальной защиты населения» [Электронный ресурс]. URL: https://base.spinform.ru/show_doc.fwx?rgn=10349.

3 Кодекс здравоохранения Республики Таджикистан от 30.05.2017 года, №1413 [Электронный ресурс]. URL: https://adlia.tj/show_doc.fwx?Rgn=129506/

4 Закон Республики Таджикистан от 25 мая 2022 №726 «О Лекарстве, медицинских товарах и фармацевтической деятельности». URL: https://adlia.tj/show_doc.fwx?rgn=142652/

5 Постановление Правительства Республики Таджикистан от 27.02.2024 №96 «О Порядке и условиях осуществления государственного контроля за качеством и безопасностью лекарственных средств, медицинских товаров и парафармацевтических средств». URL: https://adlia.tj/show_doc.fwx?Rgn=147705/

6 Приказ министерства здравоохранения и социальной защиты населения РТ от 07.01.2021 № 09 «О порядке проведения фармакологического надзора».

7 Приказ министерства здравоохранения и социальной защиты населения РТ от 03.10.2015 «Об утверждении форм первичных медицинских документов организаций здравоохранения Республики Таджикистан».

1. Saifulloeva D.F., Malkova T.L. Implementation of the pharmacovigilance system in hospitals of the Gorno-Badakhshan Autonomous Region of the Republic of Tajikistan: current status, improving efficiency // Modern problems of health care and medical statistics. 2025. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/realizatsiya-sistemy-farmakonadzora–v–bolnitsah–gorno–badahshanskoy–avtonomnoy–oblasti–respubliki–Tadzhikistan–tekuschee–sostoyanie/viewer (Application date: 25/11/2025) (in Russian)