Background.

В последние годы значительное внимание уделяется разработке инновационных нанокомпозитных покрытий для стентов, влияющих на процессы тромбообразования и рестеноза. Процесс роста атеросклеротической бляшки в организме человека происходит на клеточно-молекулярном уровне (рис.1). Нанокомпозитные частицы с соответствующими функциональными группами на поверхности могут влиять на этот процесс, замедляя или останавливая его. Подбор соответствующих композитов и покрытий требует проведения углубленных исследований химического взаимодействия нанокомпозитов с субстратом самой атеросклеротической бляшки.

Этому новому научному аспекту на протяжении последних 14 лет и была посвящена фундаментальная работа большого междисциплинарного авторского коллектива, в который вошли медики, специалисты по органической химии и физике.

В качестве нанокомпозитов были выбраны наночастицы нуль-валентного железа (Fe0) (3–5 нм), покрытые углеродным слоем толщиной 1–2 нм (Fe@C), которые синтезируются на базе ФГБУН «Институт физики металлов им. М.Н. Михеева» Уральского отделения Российской Академии наук (рис. 2).

Перед специалистами по органической химии Томского политехнического университета была поставлена задача по поиску и разработке способа химической функционализации поверхности углеродного слоя наночастиц Fe@C, чтобы на выходе получить взаимодействие с веществом атеросклеротической бляшки человека. В результате такой работы был синтезирован нанокомпозит, на поверхности которого формировались активные химические радикалы со свойствами взаимодействия с веществом атеросклеротической бляшки (рис. 3, 4). В результате проведенной работы были получены российские и зарубежный патенты США [1–3].

На рисунке 4 показано строение полученного коньюгата. Квантово-химическим расчетом по методу DFT R2SCAN-3c определено, что липофильный алкильный хвост октилбензола имеет повышенное сродство к холестерину (прилипание). Можно полагать, что данное взаимодействие является одним из факторов, способствующих разрушению холестериновых бляшек.

Последующий этап работы был посвящен сбору доказательной научной базы того, что синтезированные новые нанокомпозиты действительно способны химически взаимодействовать с субстратом атеросклеротической бляшки человека и изменять ее структуру. Учитывая, что рост самой бляшки в биологических объектах происходит по принципу этапного конвейера, то нам пока неизвестно, на какое конкретное звено этого синтеза могут оказывать влияние нанокомпозиты. На рисунке 5 (а, б) представлены морфологические результаты такого взаимодействия и документируются изменения в атеросклеротических бляшках и окружающих жировых структурах при их тесном контакте с имплантированными в них нанокомпозитами в экспериментах, которые были проведены in vivo и in vitro [4–6].

На рисунке 6 представлен график выхода холестеролоподобных веществ в физиологический раствор из атеросклеротических бляшек человека при их контакте с нанокомпозитами в основной и контрольных группах в эксперименте in vitro [5]. Этот эксперимент доказывает, что нанокомпозиты активно химически взаимодействуют со структурой атеросклеротической бляшки человека.

Одним из прикладных применений результатов проведенной фундаментальной работы явилось создание нового поколения сосудистых стентов. Сама идея проекта заключается в нанесении на поверхность голометаллических стентов, которые уже давно успешно используются в кардиологической практике при лечении пациентов, страдающих ИБС, модифицированных наночастиц Fe@C.

Для этих целей была разработана технология нанесения такого покрытия на уже готовые голометаллические стенты, которые выпускаются индустриальными партнерами (рис. 7).

На рисунке 8а показан прототип уже изготовленного коронарного стента. Предполагается, что после его чрескожной установки в коронарную артерию или артерии нижних конечностей человека, пораженных атеросклерозом, будет происходить постепенный выход нанокомпозитов в прилегающую к нему атеросклеротическую бляшку. Активный выход нанокомпозитов будет создавать условия для рассасывания бляшки и предотвращения повторного рестенозирования артерии (рис. 8б).

Если учесть, что ежегодные мировые продажи сосудистых стентов составляют около 15 млрд долл., объем продаж на российском рынке стентов – порядка 3,5 млрд руб., емкость рынка России – 600 тыс. в год, что оценивается в среднем 42 млрд руб. в год, то при успешной реализации проекта имеются перспективы занять нишу среди конкурирующих российских и зарубежных фирм.

Conclusion.

Представленный междисциплинарный проект, который прошел фундаментальный научный путь от своего старта до уровня готовности технологии [7], открывает дальнейшие перспективы для практической реализации, которые могут выразиться в разработках нового поколения коронарных и сосудистых стентов в сердечно-сосудистой хирургии и кардиологии. Разработанные нанокомпозитные структуры имеют перспективу в разработке новых лекарственных препаратов для лечения и предупреждения атеросклероза1: учитывая выраженные магнитные свойства синтезированных нанокомпозитов, рассматривается возможность разработки лекарственного препарата и его адресной доставки посредством внешних магнитных полей к органам, пораженным атеросклерозом.

В конце 2024 года на московской ярмарке продуктовых разработок в сфере медицины и здравоохранения настоящий проект был награжден почетным дипломом. Совместно с Научным центром экспертизы средств медицинского применения Минздрава России была начата работа по внедрению полученных научных результатов в практическое здравоохранение. Был выделен определенный круг потенциальных индустриальных партнеров, которые в процессе выполнения работы оказывали методологическую помощь и теоретически на своих производственных площадках могут начать работы по промышленному выпуску нового поколения стентов.

___________________________________________________________

1 Работа частично выполнялась в рамках государственного задания Минобрнауки России для ИФМ УрО РАН. Исследования поддержаны Министерством науки и высшего образования, проект Наука FSWW-2023-0007.

1. Patent “Medication for the destruction of atherosclerotic formations forming on the walls of blood vessels" No. 2469729. Afanasyev S.A., Sh.D. Akhmedov, Filimonov V.D., Postnikov P.S., Trusova M.E. Priority of invention from 26.08.2011 No. 2469729. Published: 20.12.2012 Bulletin No. 35. (In Russian).
2. Patent “Medication for reducing cholesterol and triglyceride levels in blood plasma” No. 2545693. Akhmedov Sh.D., Afanasyev S.A., Filimonov V.D., Postnikov P.S., Trusova M.E., Karpov R.S. Priority of the invention from 08.10.2013. (In Russian).
3. Patent US. Agent For Selective Adjustment Of Blood Lipids №US9,789,134 B2 от 17.10.2017 S. D. Akhmedov, S.A. Afanasiev, V.D. Filimonov, P.S. Postnikov, M.E. Trusova, R.S. Karpov.
4. Akhmedov S., Afanasyev S., Trusov M., Postnikov P., Rogovskaya Y., Grakova E., Kopeva K., Carreon Paz R.K., Balakin S., Wiesmann H.-P., Opitz J., Kruppke B., Beshchasna N., Popov S. Chemically Modified Biomimetic Carbon-Coated Iron Nanoparticles for Stent Coatings: In Vitro Cytocompatibility and In Vivo Structural Changes in Human Atherosclerotic Plaques. Biomedicines 2021, 9, 802. URL: https://doi.org/10.3390/biomedicines9070802.
5. Akhmedov S., Afanasyev S., Beshchasna N., Trusova M., Stepanov I., Rebenkova M., Poletykina E., Vecherskiy Y., Tverdokhlebov S., Bolbasov E., Balakin 3 S., Opitz J., Yermakov A., Kozlov B. Effect of Chemically Modified Carbon-Coated Iron Nanoparticles on the Structure of Human Atherosclerotic Plaques Ex Vivo and on Adipose Tissue in Chronic Experiment In Vivo. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 8241. URL: https://doi.org/10.3390/ijms23158241.
6. Akhmedov S., Stepanov I., Afanasyev S., Tverdokhlebov S., Filimonov V., Kamenshchikov N., Yermakov A., Xu S., Afanasyeva N., & Kozlov B. (2024). Conceptual rationale for the use of chemically modified nanocomposites for active influence on atherosclerosis using the greater omentum model of experimental animals. Nanomedicine Nanotechnology Biology and Medicine, 62 (2024)102787. URL: https://doi.org/10.1016/j.nano.2024.102787.
7. S. Goreninskii, M. Konishchev, E. Bolbasov, K. Evdokimov, T H. Tran, M. Trusova, S. Akhmedov, S. Tverdokhlebov. Physico chemical Evaluation of Antiatherosclerotic Coronary Stent Coatings Based on Poly(lactic acid) Doped with Functionalized Fe@C Nanoparticles. BioNanoScience, 2023. URL: https://doi.org/10.1007/s12668-023-01272-1.