Введение

Впервые о новой коронавирусной инфекции стало известно в конце декабря 2019 года: КНР (Китайская Народная Республика) официально сообщила, что в центре одной из провинций (г. Ухань) произошла вспышка неизвестного респираторного заболевания, которое быстро распространилось по Юго-Восточной Азии, Европе и Северной Америке1. Впоследствии заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2, получило название COVID-19, и 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила его пандемией2. По состоянию на 10 декабря 2020 г. во всем мире зарегистрировано более 69 млн подтвержденных случаев COVID-19 (https://koronavirustoday.ru), в т.ч. более 2,5 млн случаев – в России (https://стопкоронавирус.рф).

Одной из основных проблем при оценке масштабов пандемии и мониторинге заболеваемости является недостаточное количество медицинских изделий (МИ) для диагностики COVID-193. По мере увеличения числа пациентов с симптомами COVID-19 возникает потребность в таких изделиях, как средства для взятия мазков, среды для транспортировки, наборы для выделения РНК, наборы реагентов для полимеразной цепной реакции (ПЦР). Недавнее исследование показало, что по меньшей мере 35% инфицированных людей не имеют симптомов заболевания4, что свидетельствует о повышенном риске быстрого распространения инфекции в обществе и о необходимости широкого тестирования.

В связи с быстрым распространением COVID-19 Правительство РФ утвердило постановление об особенностях обращения медицинских изделий для диагностики коронавирусной инфекции5. Важно отметить, что тесты, зарегистрированные в соответствии с новыми требованиями, действуют только в период пандемии.

Цель статьи

Представить особенности регистрации медицинских изделий для in vitro диагностики для обнаружения SARS-CoV-2 в период пандемии заболевания COVID-19, а также обсудить будущее диагностики COVID-19, которое включает в себя разработку новых тестов для диагностики в месте лечения (point of care, POC) и применения в домашних условиях.

Особенности государственной регистрации МИ для диагностики COVID-19 по Правилам государственной регистрации медицинских изделий

В марте 2020 г., когда МИ для диагностики COVID-19 могли быть зарегистрированы только по Правилам государственной регистрации медицинских изделий6, экспертными организациями Росздравнадзора ФГБУ «Национальный институт качества» и ФГБУ «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники» («ВНИИИМТ») были разработаны Временные методические рекомендации для разработчиков и производителей тестов для выявления коронавируса SARS-CoV-27 с целью унификации требований к аналитическим и функциональным характеристикам изделий. Данные рекомендации были разработаны на основе опыта экспертизы качества, безопасности и эффективности первого зарегистрированного теста для выявления SARS-CoV-2 «Вектор-OneStepПЦР-CoVRG » производства ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора. При разработке указанных методических рекомендаций учитывался опыт регистрации аналогичных изделий в США и рекомендации ВОЗ. В разработанном документе производителям были представлены рекомендации к назначению таких изделий, требованиям к описанию принципа действия теста, этапов испытаний, требованиям к контрольным материалам. Так как изделия для молекулярной диагностики COVID-19 начали разрабатываться с конца 2019-начала 2020 г., производителям были даны рекомендации в части оценки стабильности изделий, а именно – что для определения стабильности медицинского изделия рекомендуется представить данные из исследований ускоренной стабильности и/или опыта, полученного с реагентами для диагностики in vitro, обоснованно сравнимыми в отношении их характеристик стабильности (см. ГОСТ Р ИСО 23640-2015). При этом в инструкции по применению изделия рекомендуется указать сведения по стабильности изделия и сделать сноску «данные не подтверждены исследованиями в реальном времени». Также было рекомендовано после проведения испытаний в реальном времени сведения о стабильности изделия вносить в документы, содержащиеся в регистрационном досье медицинского изделия (согласно Правилам государственной регистрации медицинских изделий, утвержденным постановлением Правительства РФ от 27.12.2012 № 14166).

Для молекулярно-диагностических тестов, которые обнаруживают нуклеиновые кислоты SARS-CoV-2 в биологических образцах человека, были даны рекомендации по установлению предела обнаружения тестов, т.е. наименьшего значения коронавируса SARS-CoV-2 (копий/мл), которое изделие может обнаружить в образце с достаточной степенью доверительности. Для качественных тестов данная характеристика имеет критическое значение, так как положительный результат теста сообщается только в том случае, если вирус обнаружен в концентрации, превышающей предел обнаружения. Также в рекомендациях были установлены требования по аналитической специфичности теста, т.е. способности теста обнаружить коронавирус SARS-CoV-2 в присутствии других вирусов и микроорганизмов, представленных в образце. Производителям были даны рекомендации по определению диагностических характеристик изделий, например, при отсутствии известных положительных образцов для тестирования рекомендуется определить эффективность теста на серии клинических образцов, протестировав минимум 25 искусственных образцов и 25 нереактивных образцов.

Для производителей серологических тестов для диагностики COVID-19, т.е. тестов, направленных на идентификацию антител (например, IgM, IgG) к SARS-CoV-2 в клинических образцах, диагностических тестов на антигены SARS-CoV-2, а также тестов, которые обнаруживают антигены SARS-CoV-2 непосредственно в клинических образцах, были даны рекомендации по характеристикам, которые должны быть включены в состав регистрационного досье, например, перекрестная реактивность / аналитическая специфичность; выбор точки отсечки (ROC-анализ); бактериальная интерференция; диагностические характеристики, такие как чувствительность и специфичность. Следует отметить, что разработка методических рекомендаций позволила существенно сократить время экспертизы регистрационных досье.

На рисунке 1 представлена динамика регистрации медицинских изделий для диагностики COVID-19 в Российской Федерации в январе – октябре 2020 г. Как видно из представленных данных, 45% изделий было зарегистрировано в апреле 2020 г. Как правило, зарегистрированные ПЦР-тест-системы характеризовались высокой диагностической чувствительностью и специфичностью (нижняя граница более 96% при уровне доверительного интервала 95%). Аналитическая чувствительность у тест-систем была в пределах 500–1000 копий вируса РНК/мл транспортной среды.

Автоматизация процессов выделения вирусной РНК из образца и постановки ПЦР-реакции является решающим этапом повышения производительности тестирования на РНК SARS-CoV-2. В настоящее время в Российской Федерации для части изделий, которые были зарегистрированы ранее, через процедуру внесения изменений в документы регистрационного досье показана возможность выделения вирусной РНК из образца с помощью автоматических станций или же с использованием подходов, связанных с очисткой образцов с помощью магнитных шариков (например, РУ № РЗН 2020/10118 от 21.05.2020). Кроме того, зарегистрировано полностью автоматическое решение для выделения РНК коронавируса из образца и постановки реакции (РУ № РЗН 2020/11774 от 07.09.2020), позволяющее исследовать 384 образца за 8 часов непрерывной работы. Важно, что данный подход позволяет проводить анализ без прямого контакта оператора с инфекционным материалом.

Следует отметить, что зарегистрировано несколько наборов для выявления РНК SARS-CoV-2, в которых используется метод изотермической амплификации (например, РУ № РЗН 2020/10088 от 19.06.2020, РУ № РЗН 2020/10720 от 04.06.2020, РУ № РЗН 2020/9957 от 14.10.2020). Изотермическая амплификация, в отличие от ПЦР, дает возможность проводить амплификацию при постоянной температуре с использованием двух или трех наборов праймеров и полимеразы с высокой активностью смещения цепи, что позволяет избежать термоциклирования. Для достижения сравнимой специфичности используются четыре разных праймера для амплификации шести различных областей целевого гена. В результате изотермическая амплификация позволяет достичь большего количества копий нуклеиновых кислот за более короткое время по сравнению со стандартной ПЦР. Медицинские изделия на основе метода изотермической амплификации позволяют существенно сократить время анализа. Например, тест ID NOW COVID-19 компании Abbott (в России не зарегистрирован) обеспечивает результаты анализа мазков из горла, носа в течение 13 минут или меньше с заявленной аналитической чувствительностью 125 копий / мл.

Особенности государственной регистрации МИ для диагностики COVID-19 в рамках государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия

3 апреля 2020 г. Правительство РФ утвердило постановление № 430 «Об особенностях обращения медицинских изделий, в том числе государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия». Постановление существенно облегчило (но не отменило) государственную регистрацию медицинского изделия, но только серии (партии) изделий. Постановление позволило представлять техническую документацию производителя (изготовителя) на медицинское изделие при наличии, а также документы, подтверждающие результаты технических испытаний медицинского изделия, токсикологических исследований медицинского изделия, использование которого предполагает наличие контакта с организмом человека, клинических испытаний медицинского изделия, проведенных в соответствии с типовой программой испытаний в зависимости от вида медицинского изделия, разработанной экспертным учреждением (далее – типовая программа). Причем требования, установленные Министерством здравоохранения Российской Федерации, о проведении оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий не являются обязательными для испытаний (исследований) медицинских изделий, включенных в Перечень медицинских изделий, которые предназначены для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов. (Перечень указан в Приложении к особенностям обращения медицинских изделий, в том числе государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия).

Руководствуясь этими принципами, экспертными организациями были разработаны типовые программы испытаний, причем для МИ для in vitro диагностики технические испытания были отменены по аналогии с регистрацией МИ для in vitro диагностики в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Следует отметить, что первоначальные программы были изменены в связи с широкой доступностью биообразцов и регистрацией аналогичных наборов. В таблицах 1 и 2 приведены ключевые отличия между типовыми программами клинических испытаний ПЦР и серологических тестов, соответственно.

В настоящее время испытания с искусственно контаминированными образцами исключены из Типовой программы клинических испытаний в связи с доступностью клинических образцов. Во второй версии типовой программы клинических испытаний с применением клинических образцов внесены уточнения, например, что оценка эффективности и безопасности изделий должна осуществляться при непосредственном сопоставлении с данными, полученными при проведении референтной методики на зарегистрированных медицинских изделиях (в рамках постановления Правительства РФ от 27.12.2012 № 1416 или постановления Правительства РФ от 03.04.2020 № 430). Как видно из таблицы 2, во второй типовой программе появились требования к набору сравнения, а также требования к оценке эквивалентности измерения антител в цельной крови, сыворотке и плазме изделия. Типовая программа клинических испытаний тестов для выявления антигенов в настоящее время предусматривает два варианта.

1. Клинические испытания проводятся на клинических образцах биологического материала от людей с подтвержденным диагнозом COVID-19. В качестве МИ сравнения используется набор реагентов для выявления РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом ПЦР (изотермической амплификации) в реальном режиме времени, зарегистрированный в установленном порядке.
2. Клинические испытания проводятся на экспериментальных образцах биологического материала от людей (клинических образцах) с добавлением инактивированного музейного штамма SARS-CoV-2. В контаминируемом материале должно быть предварительно показано отсутствие коронавируса SARS-CoV-2.

На рисунке 2 представлена динамика регистрации изделий для диагностики COVID-19 в соответствии с постановлением Правительства РФ от 03.04.2020 № 430. Интересно отметить, что в рамках данного постановления были зарегистрированы изделия, предназначенные для иммуноферментного выявления антител класса А (IgA) к вирусу SARS-CoV-2 (например, РУ № РЗН 2020/10722 от 04.06.2020, РУ № РЗН 2020/10307 от 12.05.2020), для количественного определения специфических антител к вирусу SARS-CoV-2 иммунохемилюминесцентным методом в сыворотке крови человека или плазме (например, РУ № РЗН 2020/11708 от 13.08.2020), которые могут быть использованы для оценки напряженности иммунитета в динамике и позволяют проводить отбор потенциальных доноров иммунокомпетентной плазмы. Также зарегистрированы наборы реагентов для выявления антигена SARS-CoV-2 (например, РУ № РЗН 2020/11161 от 02.07.2020, РУ № РЗН от 2020/11113 от 02.07.2020), которые могут быть использованы в качестве предварительного скринингового обследования на коронавирусную инфекцию COVID-19.

В рамках постановления Правительства РФ от 03.04.2020 № 430 зарегистрировано несколько ПЦР-тест-систем, одним из которых является автоматизированный тест Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2 – от выделения РНК из биообразца до проведения анализа. Тест может обеспечить быстрое обнаружение текущего коронавируса SARS-CoV-2 уже через 30 минут, при этом для подготовки образца требуется менее одной минуты.

Перспективные медицинские изделия для диагностики COVID-19

Поскольку пандемия COVID-19 быстро распространяется, одним из основных перспективных типов МИ в мире являются тесты для диагностики в месте лечения (point of care, POC) и домашние тесты, которые не требуют обширной подготовки для работы, легко развертываются в амбулаторных условиях, сохраняют точность диагностики и при этом являются низкозатратными. Некоторые зарубежные компании активно разрабатывают подобные диагностические тесты на COVID-19, которые в настоящее время находятся в разной степени готовности. Например, Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок Министерства здравоохранения и социальных служб США (BARDA) предоставило компаниям Cue Health8,9 и OraSure Technologies10 контракт на 13 млн долларов США для разработки портативных диагностических тестов на COVID-19. Обе компании разрабатывают экспресс-тесты для самотестирования на SARS-CoV-2 в домашних условиях. В основе теста компании Cue лежит технология изотермической амплификации нуклеиновых кислот для качественного обнаружения нуклеиновых кислот SARSCoV2 (рис. 3). В состав теста входит пакет из фольги с пластиковым лотком. Пластиковый лоток содержит одноразовый картридж для тестирования COVID-19 и одну одноразовую упакованную стерильную палочку (зонд) для сбора образца (Cue Sample Wand). Материалы, которые не входят в состав изделия: система мониторинга состояния Cue, мобильное смарт-устройство (Apple® iPhone® 8 Plus или новее, с iOS 13, или еще более новое с Bluetooth и Wi-Fi или сотовой связью для загрузки приложения Cue Health), мобильное приложение Cue Health, контрольные мазки. Когда пользователь вставляет палочку Cue Sample Wand с образцом биоматериала в картридж, тестирование начинается автоматически. Внутри картриджа происходят нагревание, смешивание, усиление и детекция. Ток от электродов обеспечивает полуколичественное измерение сигнала в наноамперах, которое преобразуется в положительный или отрицательный результат (на основе заранее определенной точки отсечки), который отображается на экране телефона. Тест занимает около 20 минут с момента введения зонда для пробы до получения результатов. Диагностическая чувствительность теста составляет 98,7%, диагностическая специфичность – 97,6%, а предел обнаружения – 20 копий генома вируса на образец.

POC-тесты имеют меньший барьер для реализации, чем лабораторные тесты, так как не требуют для работы обученного специалиста, поэтому пользователи могут выполнять все этапы тестирования самостоятельно. Таким образом, человек может узнать результаты тестирования в течение нескольких минут и в случае необходимости быстрее обратиться за медицинской помощью, вместо того чтобы несколько дней ждать результатов лабораторных тестов. Тесты POC больше подходят для массового тестирования по сравнению с лабораторными тестами, позволяют быстрее обеспечивать точную идентификацию не только пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, с симптомами, но и выявлять инфекции на раннем уровне или бессимптомное течение болезни. Для соблюдения требований санитарно-эпидемиологических правил СП 1.3.3118-13 «Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности)» данные тесты должны проводиться с автоматизированной обработкой образцов и инактивацией без участия человека, что позволит большему количеству пациентов своевременно получать результаты тестирования. 17 ноября 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США11 выдало разрешение на использование в экстренных случаях (The Emergency Use Authorization – EUA) первого диагностического теста на COVID-19 для самотестирования в домашних условиях – набора для одноразового использования Lucira COVID-19 All-In-One Test Kit. Это молекулярный тест на основе петлевой изотермической амплификации, предназначенный для обнаружения нового коронавируса SARS-CoV-2 в образцах мазков из носа, взятых самостоятельно лицами в возрасте 14 лет и старше, у которых врач подозревает COVID-19 (https://www.lucirahealth.com). Тампон с образцом, взятый самостоятельно, кладется во флакон, который затем помещается в тестовую установку. Через 30 минут результаты теста отображаются на дисплее тестового устройства, который показывает положительный либо отрицательный результат на вирус SARS-CoV-2. После завершения теста тестовый образец помещается в пластиковый мешок для мусора. Чувствительность (положительное процентное согласие, PPA) теста Lucira составляет 94%.

Перспективными МИ для диагностики COVID-19 в будущем могут быть биосенсоры – быстрые, чувствительные и недорогие диагностические устройства [1]. Эти аналитические системы состоят из преобразователя и иммобилизованного биологического компонента: биологический компонент распознает целевой биомаркер в образце, а преобразователь преобразует соответствующий биологический сигнал в электрический [2]. Некоторые распространенные биосенсоры включают электрохимические сенсоры, сенсоры на основе ферментов, биосенсоры на основе полевых транзисторов (FET), иммуносенсоры, магнитные биосенсоры и биосенсоры ДНК. Биосенсоры ранее использовались для обнаружения инфекционных заболеваний: например, для обнаружения гриппа использовались магнитные биосенсоры, такие как магниторезистивные (GMR) датчики. Wu и др. (США) разработали портативное устройство GMR, которое менее чем за 10 минут может обнаружить нуклеопротеин гриппа A после добавления магнитных наночастиц [3]. Для SARS-CoV-2 были разработаны биосенсоры на основе полевых транзисторов для обнаружения спайкового белка SARS-CoV-2 без предварительной обработки образцов или маркировки [4]. Будущие биодатчики для SARS-CoV-2 также должны иметь ограниченные этапы обработки образцов и обеспечивать быструю и точную диагностику POC.

Быстрая идентификация людей, инфицированных COVID-19, имеет решающее значение для отслеживания контактов и помогает снизить передачу вируса. Текущий золотой стандарт скрининга на COVID-19 включает мазок, взятие которого может быть неудобным, а диагностика с использованием тестов полимеразной цепной реакции может занять несколько часов. На наш взгляд, перспективным биоматериалом для проведения скрининговых исследований населения может стать выдыхаемый воздух. Такая процедура является неинвазивной, не требует специальной подготовки образца, а время анализа занимает не больше 1 минуты. К примеру, сингапурской компанией Breathonix (http://breathonix.com) разработана технология анализа дыхания, которая позволяет обнаруживать летучие органические соединения (ЛОС), присутствующие в выдыхаемом человеком воздухе. Показано, что различные заболевания вызывают определенные изменения в ЛОС, что приводит к заметным изменениям в профиле дыхания человека. Таким образом, ЛОС можно использовать как маркеры такого заболевания, как COVID-19. Тест прост в применении: пациенту нужно только подуть в одноразовый мундштук, подключенный к высокоточному пробоотборнику дыхания. Выдыхаемый воздух собирается и подается в масс-спектрометр для измерения. Программное обеспечение машинного обучения анализирует профиль ЛОС и генерирует результат менее чем за минуту. Одноразовый мундштук, который используется в системе, имеет односторонний клапан и уловитель слюны, предотвращающий вдыхание и попадание слюны в аппарат, что делает перекрестное заражение маловероятным.

Изделие SMELL израильской компании NanoScent (https://nanoscentlabs.com) использует массивы датчиков для обнаружения и оцифровки летучих органических соединений (рис. 4). Анализ проводится в 3 этапа:

1) в одноразовую воздушную ловушку подается проба выдыхаемого воздуха; для сбора пробы воздуха требуется 10 секунд, после каждого теста ловушка утилизируется;

2) регистратор запаха, который содержит чип с 12 датчиками, анализирует пробу воздуха, чтобы определить уникальную молекулярную сигнатуру вируса;

3) результаты теста отображаются в телефоне. Дополнительно используется искусственный интеллект, чтобы обнаруживать этот паттерн. В течение 30 секунд сообщается положительный либо отрицательный результат анализа на COVID-19.

Недавно другая израильская компания – Scentech Medical (https://www. scentech-medical.com) – завершила клиническое испытание в медицинском центре Меир, в ходе которого были взяты сотни образцов дыхания у здоровых и положительных на COVID-19 субъектов. Scentech Medical определила несколько уникальных биомаркеров COVID-19, которые представляют собой отличительный метаболический «отпечаток пальца» коронавируса SARS-CoV-2.

Британская компания ANCON Medical (https://anconmedical.com), которая также специализируется на дыхательных тестах, разработала дыхательный тест на COVID-19 и начала его испытания в больницах Великобритании.

По мере того, как болезнь прогрессирует и распространяется среди населения, важно будет разработать системы тестирования, которые могут предоставлять количественные диагнозы, а не просто качественные результаты «да» или «нет» в отношении SARS-CoV-2. Крайне важно, чтобы была возможность количественно оценивать вирусную нагрузку, чтобы иметь лучшее представление о том, на каком этапе прогрессирующего заболевания находится пациент после появления симптомов.

Еще одним перспективным МИ является панель генов-мишеней, экспрессия которых бы изменялась в ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Ранее была определена группа генов-биомаркеров, уровни экспрессии которых в организме хозяина различаются при определенном болезненном состоянии [5-7]. Наличие сигнатуры экспрессии гена может быть полезным для обнаружения SARS-CoV-2, чтобы можно было выявлять пациентов с этим заболеванием даже при снижении вирусной РНК-нагрузки. Транскрипционный ответ (сигнатуры экспрессии гена) хозяина на SARS-CoV-2 также может быть учтен для классификации эффективности вакцины [8]. В текущих испытаниях эффективности вакцины после ее введения требуется несколько месяцев, чтобы определить и подтвердить, вырабатывает ли человек соответствующий иммунный ответ за счет продукции антител [9]. Однако если бы через несколько дней после введения вакцины была выражена конкретная генная сигнатура, то исследователи раньше узнали бы, эффективна ли вакцина. Это могло бы ускорить испытания вакцины против SARS-CoV-2 и позволило быстрее внедрить ее в практику.

Заключение

В заключение следует отметить, что полученный опыт регистрации МИ в период пандемии COVID-19 показал, что для ускорения доступа населения к современным диагностическим изделиям требуется тесная работа экспертных организаций с производителями в целях выработки требований и рекомендаций по разработке, дизайну и валидации медицинских изделий в целях их государственной регистрации.

1 CDC, 2020. Situation Summary. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/summary.html.

2 WHO, 2020c. WHO Director-General’s Remarks at the Media Briefing on 2019-nCoV on 11 March 2020. URL: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19–11-march-2020.

3 ASM Expresses Concern about Coronavirus Test Reagent Shortages. URL: https://asm.org/Articles/Policy/2020/March/ASM-Expresses-Concern-about-Test-Reagent-Shortages.

4 ASM Expresses Concern about Coronavirus Test Reagent Shortages. URL: https://asm.org/Articles/Policy/2020/March/ASM-Expresses-Concern-about-Test-Reagent-Shortages.

5 Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 № 430 «Об особенностях обращения медицинских изделий, в том числе государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия». URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/73749698/

6 Постановление Правительства РФ от 27.12.2012 № 1416 «Об утверждении Правил государственной регистрации медицинских изделий» (с изменениями и дополнениями).

7 Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020). URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/550/original/МР_COVID-19_%28v9%29.pdf?1603788097 (Дата обращения: 20.11.2020).

8 Cue Health. 2020. The Cue Health Monitoring System. URL: https://www.cuehealth.com/#product.

9 Cue Health. 2020. Cue Health Awarded $13 Million for Rapid, Portable, Point-of-Care COVID-19 Test by U.S. Department of Health and Human Services Biomedical Advanced Research and Development Authority (“BARDA”). URL: https://www.cuehealth.com/news-listing/2020/3/26/ cuehealthbardaCOVID-19.

10 OraSure Technologies Development. 2020. URL: https://www.orasure.com/innovation/innovation-in-development.asp.

11 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA).

1. Nelson P. Current and future point-of-care tests for emerging and new respiratory Viruses and future perspectives [Electronic Resource] / P. Nelson, B. Rath, P. Fragkou, E. Antalis [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. – 2020; Apr 29;10:181. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00181. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32411619/
2. Bhalla N. Introduction to biosensors [Electronic Resource] / N. Bhalla, P. Jolly, N. Formisano, P. Estrela // Essays in Biochemistry. – 2016; Jun 30; 60(1): 1–8. DOI: 10.1042/EBC20150001. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27365030/
3. Wu K. Portable GMR handheld platform for the detection of influenza A virus [Electronic Resource] / K. Wu, T. Klein, V. Krishna, D. Su [et al.] // ACS Sensors. – 2017; Nov 22; 2(11): 1594–1601. DOI: 10.1021. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 29068663/
4. Seo G. Rapid detection of COVID-19 causative virus (SARS-CoV-2) in human nasopharyngeal swab specimens using field-effect transistor-based biosensor [Electronic Resource] / G. Seo, G. Lee, M. Kim, S. Baek [et al.] //ACS Nano. – 2020; Apr 28; 14(4): 5135– 5142. DOI: 1021. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/ 32293168/
5. Zhai Y. Host transcriptional response to influenza and other acute respiratory viral infections – a prospective cohort study [Electronic Resource] / Y. Zhai, L.M. Franco, R.L. Atmar, J.M. Quarles [et al.] // PLoS Pathogens. – 2015; Jun 12; 11(6): e1004869. DOI: 10.1371. – P. 386–389. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 26070066/
6. Bradley T. Single-cell analysis of quiescent HIV infection reveals host transcriptional profiles that regulate proviral latency [Electronic Resource] / T. Bradley, G. Ferrari, B.F. Haynes, D.M. Margolis [et al.] // Cell Reports. – 2018; Oct 2; 25(1): 107–117.e3. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.09.020. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 30282021/
7. Steinbrink J.M. A host transcriptional signature for accurate diagnosis of candidemia in the hospital setting (#2885) / J.M. Steinbrink, K. Hua, R. Myers, M.D. Johnson [et al.] // Open Forum Infectious Diseases. – 2019 Oct; 6 (Suppl 2): S77–S78. Published online 2019 Oct 23. DOI: 10.1093/ofid/ofz359.166 – Access mode: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/issues/344378/
8. Legutki J.B. Immunosignatures can predict vaccine efficacy [Electronic Resource] / J.B. Legutki, S.A. Johnston // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2013; Nov 12;110(46): 18614–18619. DOI: 10.1073/pnas.1309390110. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24167296/
9. Plotkin S.A. Correlates of protection induced by vaccination [Electronic Resource] / S.A. Plotkin // Clinical and Vaccine Immunology. – 2010; Jul; 17(7): 1055–1065. DOI: 10.1128/CVI.00131-10. – Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20463105/