Введение

На сегодняшний день результаты ряда исследований зарубежных авторов качественно подтверждают эффективность и приемлемый профиль безопасности лираглутида и семаглутида у детей и подростков [1-5], что нашло соответствующее подтверждение в систематическом обзоре, базирующемся на оценке двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ). Так, исследования Danne et al. (2017) у подростков 12-17 лет и Mastrandrea et al. (2019) у детей 7-11 лет, сфокусированные на установлении профилей безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лираглутида в педиатрической популяции, позволили определить число и спектр нежелательных явлений в качестве первичной конечной точки. В исследовании Kelly et al. (2020) у подростков эффективность лираглутида установлена по изменению стандартного отклонения индекса массы тела (ИМТ) к 56-й неделе. Более поздняя работа Fox et al. (2025) демонстрирует процентное изменение ИМТ у детей 6–11 лет, подтверждая результаты через процентное изменение массы тела и долю пациентов, достигших снижения ИМТ ≥ 5%. Исследование Weghuber et al. (2022) у подростков 12–17 лет подтверждает значительное процентное изменение ИМТ к 68-й неделе (первичная конечная точка) и высокую долю пациентов, достигших снижения массы тела ≥ 5% (подтверждающая вторичная конечная точка). Согласно оценке по алгоритмам системы RoB 2 [6], все включенные в обзор клинические исследования (КИ) соответствовали высоким стандартам проведения КИ и имели низкий общий риск смещения эффекта.

Полученные результаты указывают на высокий терапевтический потенциал агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в качестве средства контроля массы тела в педиатрической популяции. При этом особую научную и клиническую значимость приобретает научное обоснование применения семаглутида у детей с ожирением в контексте данных о выраженной эффективности, подтвержденной на популяции взрослых пациентов. Однако, принятие взвешенных решений, как на уровне отдельного пациента, так и системы здравоохранения в целом, предполагает высокую степень достоверности доказательств, обеспечиваемую количественным синтезом данных, что определило цель настоящего исследования.

Целью исследования являлась метааналитическая оценка эффективности и безопасности применения лираглутида и семаглутида у детей и подростков с ожирением.

Материалы и методы

Мета-анализ проводился по данным систематического обзора пяти рандомизированных клинических исследований (РКИ) [1–5], проведенного в соответствии с рекомендациями PRISMA-2020 [7, 8].

Для сравнения эффектов препаратов (лираглутида и семаглутида) и плацебо на изучаемые исходы был выполнен метаанализ с использованием модели случайных эффектов. Оценка суммарных эффектов проводилась методом взвешенной обратной дисперсии. Результаты мета-анализа представлены в виде разницы средних (англ. mean difference, MD) для непрерывных исходов и относительного риска (англ. relative risk, RR) для дихотомических исходов. Расчет относительного риска для нежелательных явлений проводился с поправкой на нулевые значения путем добавления 0,5 к числу событий и объему выборки в каждой группе. Доверительные интервалы (ДИ) для RR рассчитывались с использованием приближения Вальда.

Для оценки неоднородности между исследованиями использовалась модель случайных эффектов с оценкой вариабельности τ2 методом ограниченного максимального правдоподобия (англ. Restricted Maximum Likelihood, REML). Гетерогенность между исследованиями оценивалась с помощью статистики I2 (процент общей вариативности, обусловленный неоднородностью) и теста Кокрана (Q). Уровень неоднородности оценивался с помощью индекса I2, где значения I2 ≤ 30% рассматривались как низкая неоднородность, 30–60% – как умеренная, а значения выше 60% – как высокая неоднородность. Дополнительно рассчитывался 95% прогностический интервал (англ. prediction interval), отражающий ожидаемый диапазон эффектов в аналогичных будущих исследованиях.

Выбор конечных точек для статистического синтеза проводился поэтапно и основывался на двух ключевых принципах: частотности встречаемости в первичной отчетности включенных исследований и клинико-методологической однородности для обеспечения корректного объединения данных. Перед проведением метаанализа был выполнен систематический эксплораторный анализ доступных показателей эффективности во всех включенных в обзор рандомизированных контролируемых исследованиях. Критерием включения показателя в количественный синтез являлась его документированная доступность как минимум в 80% (4 из 5) исследований. По результатам этого анализа было установлено, что наиболее часто в качестве конечных точек, отражающих влияние терапии, использовались: масса тела (n = 4) и Z-критерий индекса массы тела (ИМТ) (n = 4). В проанализированных исследованиях применялась различная терминология для обозначения стандартизированного показателя ИМТ: в части работ использовался термин «Z-критерий ИМТ» (BMI Z-score), в других – «стандартное отклонение ИМТ» (standard deviation score (SDS) BMI). Несмотря на терминологические различия, оба показателя представляют собой математически эквивалентные величины, характеризующие отклонение ИМТ пациента от средних значений для соответствующей возрастно-половой группы, выраженное в единицах стандартного отклонения

Для оценки профиля безопасности применялся аналогичный частотный подход. В качестве конечных точек были выбраны нежелательные явления, сообщавшиеся с наибольшей частотой в проанализированных исследованиях. Общие желудочно-кишечные нежелательные явления были зарегистрированы во всех пяти исследованиях (100%) и стали основной конечной точкой для оценки общей переносимости терапии со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В качестве ключевых специфических желудочно-кишечных симптомов для детализированного анализа были выбраны те, которые встречались в 80% (n = 4) исследований (рвота, тошнота, диарея и боль в верхней части живота). Для оценки надежности результатов проводился анализ чувствительности, включавший: анализ «исключения по одному» (англ. leave-one-out analysis), оценку влияния отдельных исследований с использованием расстояния Кука (Cook’s distance), сравнение результатов модели со случайными эффектами с моделью с фиксированными эффектами, графический и статистический (тест Эггера) анализ асимметрии воронкообразных графиков для оценки потенциального смещения публикаций. Для визуализации результатов использовались лесные графики (англ. forest plot). Анализ систематической ошибки, связанной с публикацией (англ. publication bias), проводился путем построения воронкообразных графиков (англ. funnel plot) с последующим статистическим тестированием асимметрии с помощью регрессионного теста Эггера. Все статистические анализы были выполнены в среде R (версия 4.2.3). Использовались пакеты readxl, dplyr, metafor, forestplot и ggplot2. Пакеты загружались с помощью pacman.

Результаты

Установлено, что попытка количественного объединения четырех исследований (Danne et al., 2017; Kelly et al., 2020; Fox et al., 2025; Weghuber et al., 2022) обуславливает крайне высокую статистическую неоднородность (I2 = 94,7%, τ2 = 51,867, p < 0,001), что определяет количественный метаанализ как методологически необоснованный. Основной причиной гетерогенности стало существенное различие в величине эффекта между препаратами: в трех исследованиях лираглутида среднее снижение массы тела составило от -0,07 до -6,00 кг, тогда как в единственном исследовании семаглутида зафиксировано снижение на -17,70 кг.

Мета-анализ трех исследований лираглутида показал статистически значимое снижение массы тела на 3,61 кг (95% ДИ: 0,29-6,94; I2 = 70,0%, p = 0,044). 95% интервал предсказания (англ. prediction interval [PI]) составил от -9,46 до 2,23 кг, что указывает на возможную вариабельность эффекта в будущих исследованиях.

Аналогичная картина наблюдалась для z-критерия ИМТ. Объединенный анализ всех четырех исследований продемонстрировал высокую гетерогенность (I2 = 95,2%, τ2 = 0,163, p < 0,001) с нестабильными результатами (общий эффект: -0,40; 95% ДИ: -0,81-0,01). При отдельном анализе лираглутида выявлено пограничное статистически значимое снижение z-критерия ИМТ на 0,21 единицы (95% ДИ: -0,42-0,00; I2 = 79,9%, p = 0,010). Исследование семаглутида показало более выраженное снижение z-критерия ИМТ на 1,00 единицу.

Для оценки безопасности по классу побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом, включено пять исследований: четыре исследования лираглутида (Danne et al., 2017; Mastrandrea et al., 2018; Kelly et al., 2020; Fox et al., 2025) [1–4] и одно исследование семаглутида (Weghuber et al., 2022) [5] (рис. 3). Объединенный анализ всех исследований (n = 5) продемонстрировал статистически значимое увеличение риска нежелательных явлений со стороны ЖКТ при терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1): RR 1,71 (95% ДИ: 1,28-2,29; p < 0,001). Статистическая гетерогенность была минимальной (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,926). Мета-анализ исследований лираглутида (n = 4) показал увеличение риска нежелательных явлений со стороны ЖКТ в 1,73 раза (95% ДИ: 1,28–2,32). Анализ возрастных подгрупп выявил различия в профиле безопасности: подростки 12– 17 лет – RR = 1,81 (95% ДИ: 1,28–2,57; два исследования), дети 6–11 лет – RR = 1,52 (95% ДИ: 0,87–2,67; n = 2). Результат для младшей возрастной группы (6–11 лет) не достиг статистической значимости, что может быть связано с меньшим размером выборки.

В анализ риска развития рвоты, тошноты, диареи и боли в верхней части живота включены четыре рандомизированных контролируемых исследования: три исследования лираглутида (Danne et al., 2017; Mastrandrea et al., 2018; Kelly et al., 2020) и одно исследование семаглутида (Weghuber et al., 2022).

Мета-анализ четырех включенных исследований продемонстрировал статистически значимое увеличение риска рвоты (рис. 4) и тошноты (рис. 5) при терапии аГПП-1. Объединенный RR составил 5,28 (95% ДИ: 2,95–9,47; p < 0,001) при анализе риска рвоты и 2,68 (95% ДИ: 1,81–3,97; p < 0,001) при анализе риска возникновения тошноты. 95% PI, отражающий ожидаемый диапазон эффектов в будущих исследованиях, составил от 2,78 до 10,05 и 1,81 до 3,97 для данных нежелательных явлений соответственно. При отдельном анализе лираглутида риск развития рвоты оказался еще более выраженным: RR = 7,33 (95% ДИ: 3,24–16,56), при этом риск тошноты составил RR = 3,00 (95% ДИ: 1,80–5,00). Для семаглутида, представленного единственным исследованием, RR = 3,94 и R = 2,29 для данных побочных эффектов соответственно. Статистическая гетерогенность была минимальной как для общего анализа (I2 = 4,2%; τ2 = 0,019; p = 0,703), так и для анализа лираглутида (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,895) при исследовании риска возникновения рвоты, и сохранялась минимальной при исследовании риска развития тошноты в общем анализе и анализе лираглутида, соответственно (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,829 и I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,801), что свидетельствует о высокой согласованности результатов между исследованиями. Воронкообразные графики и тест Эггера не выявили признаков публикационной систематической ошибки как при анализе риска развития рвоты для общего анализа (p = 0,9786) и для анализа лираглутида (p = 0,6378), так и при анализе риска возникновения тошноты для общего анализа (p = 0, 6562) и для анализа лираглутида (p = 0, 6890).

Однако, мета-анализ четырех включенных исследований не выявил статистически значимого увеличения риска диареи (рис. 6) и риска боли в верхней части живота (рис. 7) при терапии аГПП-1. При анализе риска развития диареи объединенный RR = 1,36 (95% ДИ: 0,89–2,08; p > 0,05). 95% PI составил от 0,89 до 2,08, при анализе риска возникновения боли в верхней части живота RR = 0,88 (95% ДИ: 0,53–1,46; p > 0,05). 95% PI составил от 0,53 до 1,46, что включает значение 1,0 (отсутствие эффекта). При отдельном анализе лираглутида риск развития диареи также не достиг статистической значимости: RR = 1,60 (95% ДИ: 0,91–2,82), как и при анализе риска развития боли в верхней части живота: RR = 1,07 (95% ДИ: 0,57–2,01). Для семаглутида, представленного единственным исследованием, относительный риск развития диареи составил 1,10, а при анализе боли 0,61, что указывает на возможное снижение риска, хотя и не достигающее статистической значимости. Статистическая гетерогенность была полностью отсутствующей как для общего анализа (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,796), так и для анализа лираглутида (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,860) при анализе риска возникновения диареи и при анализе риска развития боли в верхней части живота соответственно (I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,694 и I2 = 0,0%; τ2 = 0,000; p = 0,816. Воронкообразные графики и тест Эггера не выявили признаков публикационной систематической ошибки для общего анализа и для анализа лираглутида (p = 0,6382 и p = 0,7072 соответственно для анализа риска развития диареи; p = 0,5534 и p = 0,5574 соответственно для анализа риска развития боли в верхней части живота).

Обсуждение

Полученные данные подтверждают, что терапия аГПП-1 ассоциирована с повышенным риском желудочно-кишечных нежелательных явлений у детей и подростков с ожирением. Увеличение относительного риска в 1,7 раза имеет клиническое значение, учитывая высокую распространенность нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении этой группы препаратов.

Наблюдаемая тенденция к более высокому риску у подростков (12–17 лет) по сравнению с детьми младшего возраста (6–11 лет) требует дальнейшего изучения. Это может быть связано с возрастными особенностями фармакокинетики препаратов или спецификой дозирования в соответствии c возрастной периодизацией пациента. Ограниченные данные по семаглутиду (n=1) не позволяют сделать надежные выводы о сравнительной безопасности препаратов. Однако, имеющиеся результаты не указывают на принципиальные различия в профиле безопасности со стороны ЖКТ между лираглутидом и семаглутидом.

Установлено существенное увеличение риска рвоты при терапии аГПП-1 у детей и подростков с ожирением. Увеличение относительного риска в 5–7 раз имеет важное клиническое значение, учитывая, что рвота является одним из наиболее частых и клинически значимых нежелательных явлений при применении этой группы препаратов. Тенденция к более высокому риску рвоты у подростков по сравнению с детьми младшего возраста соответствует известным данным о возрастных особенностях переносимости аГПП-1, что, в свою очередь, подчеркивает необходимость индивидуального подхода к назначению терапии с учетом возраста пациента.

Полученные данные указывают на умеренное, но статистически значимое увеличение риска тошноты при терапии аГПП-1 у детей и подростков с ожирением. Наблюдаемое различие в величине риска между лираглутидом (RR = 3,00) и семаглутидом (RR = 2,29) не достигает статистической значимости, учитывая ограниченность данных по семаглутиду. Выявленная разница в риске тошноты между подростками (12–17 лет) и детьми младшего возраста (7–11 лет) требует также дальнейшего внимательного рассмотрения.

Результаты исследований указывают на отсутствие статистически значимого увеличения риска диареи при терапии аГПП-1 у детей и подростков с ожирением. Отсутствие статистической значимости (95% ДИ включает 1,0) позволяет заключить, что имеющиеся данные не подтверждают значимого повышения риска диареи при применении лираглутида или семаглутида в педиатрической популяции. Наблюдаемое различие в величине риска между лираглутидом (RR = 1,60) и семаглутидом (RR = 1,10) не достигает статистической значимости и имеет широкие доверительные интервалы, перекрывающие единицу. Эти данные вполне соответствуют клиническим сведениям о том, что диарея в условиях применении аГПП-1 в сравнении с тошнотой и рвотой отмечается реже.

Сходная картина отмечается при анализе риска возникновения боли в верхней части живота при терапии аГПП-1 у детей и подростков с ожирением. Так, относительный риск 0,88 с доверительным интервалом, включающим единицу, свидетельствует об отсутствии значимого эффекта как в сторону повышения, так и снижения риска. Интересным наблюдением является различие в направлении эффекта между препаратами: лираглутид демонстрирует тенденцию к увеличению риска (RR = 1,07), тогда как семаглутид — к снижению риска (RR = 0,61). Однако ни один из этих эффектов не достигает статистической значимости, а широкие доверительные интервалы указывают на высокую неопределенность оценок. Отсутствие значимых различий в риске между подростками и детьми младшего возраста позволяет предположить, что боль в верхней части живота, в отличие от других желудочно-кишечных симптомов, не является возраст-зависимым нежелательным явлением при терапии аГПП-1.

Проведенный анализ эффективности лираглутида и семаглутида у детей и подростков с ожирением выявил методологические ограничения для прямого количественного сравнения препаратов, обусловленные экстремально высокой статистической неоднородностью (I2 > 94%).

Обобщая результаты полученных исследований, стоит отметить, что неоднородность результатов в части эффективности препаратов требует осторожной интерпретации и взвешенных клинических решений. Широкий диапазон потенциальных эффектов, определяемый полнотой включенных исследований, свидетельствует о том, что объединенная оценка зависит от методологических характеристик включенных испытаний, что может быть связано с различиями в дизайне исследований, популяциях пациентов или дозах применяемых препаратов.

Ограничения

Основным ограничением является небольшое количество исследований, особенно для семаглутида. Кроме того, анализ включал различные возрастные группы и режимы дозирования, что могло повлиять на результаты. Большинство исследований имели относительно короткий период наблюдения, что ограничивает возможность оценки долгосрочной безопасности. Основным ограничением исследования эффективности является высокая чувствительность результатов к исключению отдельных исследований, что снижает устойчивость выводов. Следует отметить дисбаланс в распределении весов исследований, при котором два исследования (Kelly et al., 2020 и Weghuber et al., 2022) имели принципиально больший вес. Широкие доверительные интервалы в части интерпретации степени выраженности эффекта и риска развития нежелательных явлений указывают на недостаточную статистическую мощность для выявления умеренных эффектов. Одним из основных ограничений анализа эффективности препаратов является невозможность количественного сравнения лираглутида и семаглутида из-за методологических различий и наличия всего одного исследования семаглутида. Полученные результаты указывают на более высокий потенциал семаглутида, однако, этот вывод требует подтверждения в дополнительных исследованиях.

Заключение

Анализ, проведенный отдельно для лираглутида, позволяет сделать заключение о том, что препарат демонстрирует умеренную, но статистически значимую эффективность: снижение массы тела на 3,61 кг (95% ДИ: 0,29–6,94; p = 0,044) и снижение z-критерия ИМТ на 0,21 единицы (95% ДИ: -0,42–0,00; p = 0,010). На основе качественного анализа имеющихся данных можно предположить, что семаглутид, вероятно, обладает большей эффективностью (снижение массы тела на 17,70 кг, z-критерия ИМТ на 1,00 единицу). Однако этот вывод основан на единственном исследовании и требует подтверждения в дальнейших исследованиях.

Лираглутид ассоциирован со статистически значимым увеличением риска нежелательных явлений со стороны ЖКТ у детей и подростков с ожирением (RR = 1,73; 95% ДИ: 1,28-2,32). Наиболее выраженный риск наблюдается у пациентов 12–17 лет. Данные по семаглутиду ограничены, но не указывают на принципиальные отличия в профиле безопасности. Полученные результаты подчеркивают важность мониторинга симптомов со стороны ЖКТ при терапии аГПП-1 в педиатрической практике. Терапия агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 ассоциирована со статистически значимым увеличением риска развития рвоты и тошноты у детей и подростков с ожирением. Наибольший риск наблюдается при применении лираглутида, особенно у пациентов подросткового возраста.

Терапия агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 не ассоциирована со статистически значимым увеличением риска развития диареи и риска развития боли в верхней части живота у детей и подростков с ожирением. Имеющиеся данные свидетельствуют о возможной тенденции к более высокому риску при применении лираглутида, особенно у пациентов подросткового возраста, однако, эта тенденция не достигает статистической значимости.

1. Danne T., Biester T., Kapitzke K. et al. Liraglutide in an Adolescent Population with Obesity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled 5-Week Trial to Assess Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Liraglutide in Adolescents Aged 12–17 Years // The Journal of Pediatrics. – 2017. – Vol. 181. – P. 146–153. e3. – DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.10.076.
2. Mastrandrea L.D., Witten L., Carlsson Petri K.C. et al. Liraglutide effects in a paediatric (7–11 y) population with obesity: A randomized, double-blind, placebo-controlled, short-term trial to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics // Pediatric Obesity. – 2019. – Vol. 14, № 5. – Art. e12495. – DOI: 10.1111/ijpo.12495.
3. Kelly A.S., Auerbach P., Barrientos-Perez M. et al. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity // The New England Journal of Medicine. – 2020. – Vol. 382, № 22. – P. 2117–2128. – DOI: 10.1056/NEJMoa1916038.
4. Fox C.K., Barrientos-Pe’rez M., Bomberg E.M. et al. Liraglutide for Children 6 to <12 Years of Age with Obesity – A Randomized Trial // The New England Journal of Medicine. – 2025. – Vol. 392, № 6. – P. 555–565. – DOI: 10.1056/NEJMoa2407379.
5. Weghuber D., Barrett T., Barrientos-Pe’rez M. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity // The New England Journal of Medicine. – 2022. – Vol. 387, № 24. – P. 2245–2257. – DOI: 10.1056/NEJMoa2208601.
6. Sterne J.A.C., Savovic’ J., Page M.J. et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials // BMJ. – 2019. – Vol. 366. – Art. l4898. – DOI: 10.1136/bmj.l4898.
7. Page M.J., Moher D., Bossuyt P.M., Boutron I. et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews // BMJ. – 2021. – Vol. 372. – Art. n160. – DOI: 10.1136/bmj.n160.
8. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews // BMJ. – 2021. – Vol. 372. – Art. n71. – DOI: 10.1136/bmj.n71.