Введение

Несмотря на строгие ограничения, введенные во многих странах с целью борьбы с новой коронавирусной инфекцией, эпидемиологическая ситуация в мире остается достаточно напряженной. Осенью 2020 года многие государства заявили о начале «второй волны» COVID-19. На 14 декабря 2020 года количество заболевших во всем мире превысило 71 млн человек, а число умерших – более 1,6 млн (по данным сайта https://koronavirustoday.ru). В России зафиксировано более 2,6 млн подтвержденных случаев COVID-19, число умерших – более 47 тыс.; общее количество проведенных в стране диагностических тестов на выявление COVID-19 в настоящий момент составляет 83,1 млн (по данным сайта https://стопкоронавирус.рф). Создание надежной и безопасной стратегии эпидемического надзора является важной задачей для медицины на этом этапе пандемии.

Решающее значение для эпидемиологического надзора имеют лабораторные методы диагностики. Их характеристики – специфичность и чувствительность – представляют для врача объективные показатели, оценивающие качество теста. При этом клиническая эффективность использования теста для решения конкретных задач, которая выражается в вероятности постановки правильного диагноза на основании результатов исследования, в определенной мере зависит от клинической ситуации и эпидемиологической распространенности заболевания в исследуемой популяции [1].

В условиях пандемии COVID-19 лабораторные методы исследования решают следующие основные задачи [2, 3]:

1) подтверждение диагноза пациентам с характерной клинической картиной инфекции (например, признаки «матового стекла» при компьютерной томографии легких), которое выполняется молекулярно-биологическими и/или иммунологическими методами;

2) постановка диагноза у пациентов с клиническими признаками, заставляющими подозревать инфекцию коронавируса, но не патогномоничными симптомами (лихорадка, утомляемость, боли в мышцах);

3) обследование внешне здорового населения с целью выявления латентных форм заболевания, ограничения распространения инфекции и/или раннего назначения терапии (выполняется с помощью иммунологических тестов).

Молекулярно-биологические методы представлены преимущественно полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в реальном времени и петлевой изотермической амплификации (LAMP), а иммунологические – тестами на выявление суммарных антител или дифференциального определения антител класса IgM, IgА и IgG. Следует отметить, что в перечисленных задачах исследуются популяции с отличающейся частотой встречаемости заболевания и, значит, один и тот же тест будет демонстрировать различную прогностическую ценность результатов при обследовании этих контингентов. Также по-разному будут вести себя комбинации тестов. К сожалению, среди публикаций, посвященных лабораторному тестированию коронавируса, практически отсутствуют работы, описывающие пост-тестовую эффективность лабораторных методов диагностики. Вероятно, это связано с недостатком времени, человеческих и финансовых ресурсов при запредельной нагрузке на лечебные организации в условиях экспоненциального роста заболеваемости. Однако, как отмечалось в работе Bachelet V.C., «…мы ведем войну вслепую, без должного знания о доле ложноотрицательных и ложноположительных результатов тестирования. Этот недостаток должен учитываться, поскольку может помешать усилиям национального здравоохранения по сдерживанию пандемии при тестировании случаев, подозрительных на коронавирусную инфекцию, на уровне сообщества» [4]. Поэтому для оценки пост-тестовых характеристик тест-систем мы использовали литературные данные, описывающие частоту встречаемости положительных результатов тестов при их применении в различных клинических ситуациях.

Цель статьи

Провести сравнительный анализ клинической эффективности использования тест-систем для определения суммарных антител против антигенных детерминант вируса SARS-CoV-2 и тестов для выявления антител класса IgM и IgG раздельно с учетом их пре-тестовых характеристик: чувствительности и специфичности, а также оценить пост-тестовые вероятности получения правильных результатов при их использовании в различных алгоритмах первичной диагностики и скрининга.

Материалы и методы

Для сбора информации по эффективности тестов в различных клинических ситуациях выполнялся поиск в PubMed / MEDLINE по ключевым словам «COVID-19», «coronavirus», «seroconve r s i o n » , «antibodies», «IgG», «IgM», «sensitivity», «specificity», «screening» и их сочетаниям до 20 мая 2020 г. После этого ссылки на выбранные статьи проверялись для поиска первоисточника. Пост-тестовые вероятности результатов скрининга рассчитывали с учетом данных о чувствительности и специфичности тест-систем, предоставленных производителем.

Сероконверсия при COVID-19

Для проведения сравнительного анализа эффективности различных типов иммунологических тест-систем следует остановиться на особенностях сероконверсионной картины при инфекции, вызванной вирусом SARS-Cov-2. Ранние результаты исследований (декабрь 2019 г. – февраль 2020 г.), казалось, указывали на классическую картину последовательной смены классов антител в иммунном ответе [5, 6]. Согласно «Руководству по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Медицинский факультет университета Чжэцзян), «…титр специфических антител IgG в фазе выздоровления примерно в 4 раза выше, чем в острой фазе, IgM обнаруживается через 10 дней после появления симптомов, а IgG обнаруживается через 12 дней после появления симптомов. Вирусная нагрузка постепенно уменьшается с повышением уровня сывороточных антител» [7]. Приведенная цитата позволила некоторым специалистам утверждать, что дифференциальное определение специфических к вирусу SARS-CoV-2 антител IgG и IgM является приоритетным критерием при выборе иммунологических тестов для решения всех задач, связанных с диагностикой COVID-19. В качестве аргументов выдвигались следующие утверждения: «ранние» антитела IgM присутствуют во время острой фазы заболевания, затем они довольно быстро исчезают. Обнаружение IgM-антител говорит о недавнем инфицировании;

IgG-антитела достигают высокого уровня по мере выздоровления. Обнаружение IgG-антител в высоком титре свидетельствует о выздоровлении (особенно, если их уровень быстро повышается) или о перенесенной ранее инфекции.

Однако дальнейшие детальные исследования сероконверсии при COVID-19 показали, что описанная выше классическая картина иммунного ответа с последовательной сменой классов антител и последующим увеличением титра не является для данной инфекции характерной. В апреле 2020 г. по программе Национального института изучения здоровья Великобритании (National Institute for Health Research – NIHR) проводились клинические испытания иммунохимических тест-систем, которые дифференцированно определяли антитела класса IgG и IgM против коронавируса [8]. В качестве положительных образцов использовали сыворотки, взятые у пациентов с подтвержденным с помощью ОТ-ПЦР диагнозом COVID-19. При этом из 40 положительных образцов 22 были взяты у пациентов в интервале до 28 дней от появления клинической симптоматики, а 18 – после истечения 28-дневного срока, принятого за период выздоровления. Было обнаружено, что большинство участвующих в испытаниях тест-систем для выявления IgM определяли большинство сывороток, взятых после 28-дневного интервала, как положительные. IgM определялись даже в 5 образцах, взятых на 40–60 день от начала заболевания. Более того, авторы указывают, что антитела класса IgM, несмотря на сроки инфекции, самостоятельно не выявлялись ни в одном случае, но только в образцах, где присутствовал IgG.

Коллектив исследователей Zhao J., Yuan Q., Wang H. и др. привели в своей статье [9] типичные картины иммуноконверсии, характерные для этой инфекции, которые сопоставляли с данными ПЦР за тот же период. Отмечено, что в некоторых случаях антитела IgG определялись раньше, чем IgM, затем с нарастанием тяжести симптоматики их титр снижался, а IgM, наоборот, возрастал. Зафиксированы клинические случаи, когда содержание IgM непрерывно возрастало до конца наблюдений в течение 27 суток (IgG в этот момент только начал проявляться) или когда иммуноконверсия развивалась очень медленно и первый IgM-ответ фиксировался только на 20 сутки от появления клинической симптоматики.

Также появился ряд работ, указывающих на зависимость интенсивности иммунного ответа, в частности, от сроков определения и титра IgG, от тяжести клинической симптоматики [10, 11]. Таким образом, было показано, что при инфекции COVID-19 достаточно часто проявляется атипичная картина иммуноконверсии с перекрыванием или даже инверсией периодов экспрессии IgG и IgM, кроме того, IgM может персистировать в крови достаточно долгое время (до 60 суток), соответствующее периоду реконвалесценции, при этом результаты ОТ-ПЦР регистрируются уже как отрицательные [8]. Следует также отметить, что наличие IgM не обязательно свидетельствует об острой фазе заболевания, а снижение уровня IgM – о реконвалесценции. Высокий или низкий титр IgG в единичном образце не обязательно указывает на выздоровление и, вероятно, зависит от тяжести заболевания, а исследование титра в динамике, во-первых, мало информативно, во-вторых, трудноосуществимо в условиях высоких нагрузок лаборатории в период пандемии. Официальные рекомендации CDC (США) [12] указывают на тот факт, что антитела IgG и IgM в ответ на присутствие вируса SARS-CoV-2 возникают почти одновременно и что определение IgG и IgM не имеет преимуществ по сравнению с определением суммарных антител.

Сравнительный анализ чувствительности параллельного тестирования с помощью ОТ-ПЦР и выявления IgM или суммарных антител у пациентов с клинической симптоматикой COVID-19

Согласно Руководству по COVID-19 университета Чжэцзян [7], «случай считается подтвержденным на основании эпидемиологического анамнеза (включая «кластерную» – внутри замкнутой группы – передачу инфекции), клинических проявлений (высокая температура и респираторные симптомы), визуализации легких и результатов обнаружения нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 и сывороточно-специфических антител», однако на практике в связи с большой нагрузкой лечебные организации в своей стратегии опираются на лабораторное тестирование и последующую изоляцию подозрительных случаев [3, 4]. В этом случае метод ОТ-ПЦР при исследовании мазка со слизистой ротоглотки в качестве образца демонстрирует недостаточно высокую чувствительность с большим количеством ложноотрицательных результатов [13–16].

Здесь «чувствительность» представляет собой вероятность положительного результата теста, измеренную среди пациентов с наличием заболевания [1]. По мнению M. Ferran [17], клиническая чувствительность ПЦР в диагностике COVID-19 колеблется в пределах 66-80%.

Liu с соавт. провели ретроспективный анализ теста на вирусную РНК на основе ОТ-ПЦР для 4 880 подозрительных случаев на наличие COVID-19, наблюдавшихся с конца января до середины февраля 2020 г. в госпитале Ренмин Уханьского университета, на основе мазков из носа и глотки, а также жидкости бронхоальвеолярного лаважа и мокроты. Основным результатом исследования был 38% положительный результат для SARS-CoV-2 для этой группы населения, который увеличился до 57% среди пациентов с симптоматикой лихорадки [18].

С целью повышения чувствительности лабораторно-диагностических исследований было предложено включить в схему тестирования пациентов с клинической симптоматикой параллельное определение IgM, считая последний маркером острой фазы инфекции [17].

Однако исследования показали, что для инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, характерна атипичная картина сероконверсии с возможной длительной персистенцией антител класса IgM, как указывалось выше [8–10]. Также было показано, что определение антител класса IgA является более чувствительным на ранних стадиях сероконверсии, а выявление суммарных антител (IgM/IgA/IgG) – в течение всего периода инфекции по сравнению с раздельным определением IgM, IgG. Исследование динамики антительного ответа против SARS-CoV-2 IgA, IgM и IgG с использованием ИФА проводилось на 208 образцах плазмы, собранных у двух групп пациентов: 82 подтвержденных и 58 вероятных случаев из больниц Ухани и Пекина. Вероятным считался диагноз, поставленный на основании типичных клинических проявлений, но с отрицательным результатом [19]. Средний срок обнаружения антител IgM и IgA составил 5 дней (IQR 3-6) после появления симптомов, при этом количество положительных результатов было 85,4% для IgM и 92,7% для IgA на 5–14 сутки и всего 77,9% для IgG после 2-й недели наблюдения.

Работа Zhao J., Yuan Q., Wang H. и др. [9] имела цель сопоставить чувствительность тестов по определению общих антител с тестами на IgM и IgG. Всего в исследованиях участвовало 173 пациента с подтвержденным диагнозом, у которых брались серии проб последовательно в период острой фазы инфекции и реконвалесценции. Всего тестировалось 535 образцов, которые были протестированы методом ИФА на общие антитела против SARS-CoV-2 (IgM/IgA/ IgG) и раздельно на IgM и IgG. Была проанализирована динамика появления антител. Среди 173 пациентов общие антитела определялись в 93,1% (161/173) случаях, IgM и IgG у 82,7% (143/173) и 64,7% (112/173) пациентов соответственно. У 12 пациентов иммуноконверсия не наблюдалась. Иммунный ответ в течение первых 7 дней от появления клинических симптомов демонстрировали менее 40% пациентов. Первыми определялись общие антитела со средним сроком от начала заболевания 11 суток, потом IgM и затем IgG со средним сроком от начала заболевания 12 и 14 суток соответственно. Затем количество реактивных образцов по общим антителам быстро увеличивалось до 100,0%. Начиная с 15 дня после начала заболевания, IgM и IgG определялись в 94,3% и 79,8% случаев соответственно.

В течение периода госпитализации количество образцов с обнаруженной РНК вируса снижалось с 66,7% (58/87) в образцах, собранных до 7-го дня от начала заболевания, до 45,5% (25/55) в период с 15 по 39 день. Авторами были сделаны выводы, что параллельное исследование РНК и антител значительно улучшило чувствительность диагностического процесса для COVID-19 пациентов (р <0,001) даже в ранней фазе в течение 1-й недели с момента появления клинической симптоматики (р = 0,007).

По приведенным данным можно сравнить чувствительность параллельного определения РНК и суммарных антител с алгоритмом, использующим ОТ-ПЦР и дифференциальное определение IgM. Расчет клинической чувствительности для параллельного тестирования с независимым учетом результатов осуществляется по следующей формуле:

где:

(A)sen – чувствительность первого теста;

(В)sen – чувствительность второго теста.

Исходя из литературных данных, в расчетах будем использовать максимальные значения чувствительности, которые демонстрирует ОТ-ПЦР на образцах, взятых от пациентов с подтвержденным диагнозом, 66–75%. Чувствительность, рассчитанная для IgM на популяции пациентов с подтвержденным диагнозом в работе [9] составила 82,7%, для суммарных антител – 93,1%. Таким образом, чувствительность параллельного тестирования ПЦР и IgM составит 93,8–94,9%, а для тестирования ПЦР параллельного с общими антителами – 97,5–98,1%.

Параллельное тестирование с независимой оценкой результатов, выполняемое с помощью сочетания молекулярно-диагностических и иммунологических методов, безусловно, отличается большей чувствительностью, чем использование этих методов по отдельности. При этом на подтвержденных случаях итоговая чувствительность диагностического алгоритма, в который включен ОТ-ПЦР и тест на общие антитела, несколько выше, чем при включении в алгоритм определения IgM. Вероятно, это преимущество в чувствительности тестов на общие антитела, связанное с определением IgA в составе теста, будет заметно в случаях использования их в схеме параллельного тестирования для контингента с возможными бессимптомными случаями COVID-19. Однако это предположение нуждается в более детальном изучении не только пре-тестовых значений характеристик, но и пост-тестовых прогностических результатов. Для изучения последних необходимо, как минимум, знать частоту иммунопревалентности в популяции.

Особенности использования иммунологических тестов при обследовании популяции с целью выявления латентных форм заболевания и иммунизации населения

Стратегия, направленная на выявление латентных форм заболевания, считается в классической эпидемиологии наиболее эффективной [2]. Естественно, что государственные органы управления здравоохранением попытались ее применить в своих странах в условиях пандемии COVID-19 с помощью современных лабораторных технологий [20, 21]. Принцип таких программ заключается в том, что раннее выявление улучшает исход у пациентов со скрытой болезнью и/или препятствует распространению инфекции, и что ложноположительные результаты, которые часто наблюдаются при скрининге, не становятся бременем (например, затраты и негативные последствия подтверждающего тестирования, необоснованное лечение), которое превышает эти выгоды. Как правило, при выборе скринингового теста пытаются найти оптимальное соотношение его чувствительности и специ фичности. Специфичность представляет собой вероятность отрицательных результатов теста среди пациентов при отсутствии заболевания [1].

Для осуществления скрининга COVID-19 было предложено использовать раздельное определение специфических к вирусу антител IgM и IgG. В связи с установленным фактом практически одновременного появления этих антител в острый период заболевания [8, 9, 12] и длительной персистенции IgM в период выздоровления [8, 9] раздельный учет положительных результатов IgM и IgG, по-видимому, не имеет клинического смысла.

Чтобы визуально показать последствия несовершенной схемы раздельного тестирования по IgM и IgG в отношении специфичности, рассмотрим по итогам тестов результаты скрининга в группе из 10 тыс. человек. При гипотетической заболеваемости в 5% количество инфицированных в группе составит 500 человек (табл. 1). Чувствительность метода по данным производителя составляет 96,26%, а специфичность – 95,38% (по-видимому, представлены одинаковые значения для обоих тестов [22]). Так как положительный результат будет учитываться в случае, если найдены антитела независимо от класса, совместное использование тестов следует рассматривать как параллельную схему тестирования. Известно, что итоговые значения характеристик параллельного тестирования рассчитываются следующим образом:

Чувствительность 99,8% означает, что у 499 из 500 человек, контактировавших с вирусом SARS-CoV-2, результат теста будет положительным. Специфичность 90,9% означает, что у 8 635 (90,9% из 9 500) человек, не контактировавших с вирусом, результат тестов будет отрицательный. У остальных 865 человек будет положительный результат одного из тестов. Таким образом, из 1 364 положительных результатов тестов только 499 были бы правильными (499/1 364 = 37% ППР). Прогноз отрицательного результата будет истинным в 99,9%.

Слабость данного алгоритма в том, что из всех положительных результатов только чуть больше 1/3 будет указывать на прошлый или нынешний контакт с инфекцией, остальные около 2/3 положительных результатов будут ложноположительными.

Возможно, более удачным выбором будет использование теста на общие антитела в качестве скринингового. За счет использования одного теста вместо двух возрастет специфичность исследования (табл. 2, данные по специфичности и чувствительности тест-системы также предоставлены производителем), что, в свою очередь, увеличивает прогностическую ценность положительного результата теста (ППР – прогноз положительного результата) с сохранением доверия к отрицательным результатам (ПОР – прогноз отрицательного результата).

Приведенные расчеты показывают преимущество использования одного высокоспецифичного теста IgM/IgA/IgG в скрининге вместо параллельного тестирования на двух тест-системах дифференцированного определения IgM и IgG. Последняя схема потребует увеличения в 2 раза финансовых и трудовых ресурсов для подтверждения положительных результатов, что при заявленном объеме тестирования (70 000 чел.) может быть весьма значительным.

Заключение и выводы

Обобщая приведенные данные, можно утверждать, что для решения поставленных перед иммунодиагностикой задач необходимо обращать особое внимание не только на пре-тестовые характеристики диагностических наборов – чувствительность и специфичность, но, по-видимому, пытаться оценить пост-тестовую прогностическую ценность результатов, полученных в алгоритме лабораторной диагностики или скрининга COVID-19. Вероятно, выбор тестов с чувствительностью выше 97% и желательной специфичностью выше 99% позволит несколько улучшить современные схемы тестирования по соотношению истинных и ложных результатов. С этой точки зрения, согласно представленным литературным данным, дифференцированное определение антивирусных антител IgG и IgM не имеет особых преимуществ перед определением общих антител к SARS-CoV-2.

Наоборот, тесты на общие антитела IgM/IgA/IgG потенциально выглядят более чувствительными за счет определения IgA, чем тесты для определения IgG и/ или IgM. В зависимости от представленных характеристик, они могут являться оптимальным выбором для создания алгоритмов первичной диагностики и скрининга инфекции.

1. McGee, D.L. Introduction to Clinical Decision Making [Электронный ресурс] / D.L. McGee. – MSD Manual (Professional version): Last full review/revision: Nov 2018. – Режим доступа: https:// www.msdmanuals.com/professional/special-subjects/clinicaldecision- making/introduction-to-clinical-decision-making (дата обращения: 05.06.2020).
2. Wilson, J. M. G. Principles and practice of screening for disease [Электронный ресурс] / J. M. G. Wilson, G. Jungner. – Geneva: World Health Organization, 1968. – 200 с. – Режим доступа: https://apps.who.int/iris/handle/10665/37650 (дата обращения: 05.06.2020).
3. Laboratory testing strategy recommendations for COVID-19. Interim guidance [Электронный ресурс]. – WHO, 2020. – Режим доступа: https://www.who.int/publications-detail/laboratorytesting- strategy-recommendations-for-covid-19-interimguidance (дата обращения: 05.06.2020).
4. Bachelet, V.C. Do we know the diagnostic properties of the tests used in COVID-19? A rapid review of recently published literature [Электронный ресурс] / V.C. Bachelet // Medwave. – 2020; Apr 28; 20(3): e7890. DOI: 10.5867. – Режим доступа: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353857/
5. Guo, L. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19) [Электронный ресурс] / L. Guo, L. Ren, S. Yang, M. Xiao [и др.] // Clinical Infectious Diseases. – 2020; Jul 28; 71(15): 778–785. DOI: 10.1093/cid/ ciaa310. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/32198501/
6. Li, Z. Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-CoV-2 infection diagnosis [Электронный ресурс] / Z. Li, Y. Yi, X. Luo, N. Xiong [и др.] // Journal of Medical Virology. – 2020; Feb 27. DOI: 10.1002/ jmv.25727. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/32104917/
7. Профилактика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19: Руководство. Под ред. Тинбо Лян [и др.]; Пер. с кит. МИА «Россия сегодня» [Электронный ресурс]. – КНР: Первая академическая клиника Университетской школы медицины провинции Чжэцзян (FAHZU), 2020. – 94 с. – Режим доступа: https://ria.ru/ips/op/COVID_19_Book.pdf (дата обращения: 05.06.20).
8. Adams, E. Evaluation of antibody testing for SARS-CoV-2 using ELISA and lateral flow immunoassays. National COVID Testing Scientific Advisory Panel [Электронный ресурс] / E. Adams, M. Ainsworth, R. Anand [и др.] // MedRxiv. DOI: 10.1101/2020.04.15.20066407. – Режим доступа: https:// www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20066407v1. full.pdf.
9. Zhao, J. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019 [Электронный ресурс] / J. Zhao, Q. Yuan, H. Wang [и др.] // MedRxiv. DOI: 10.1101/2020.03.02.20030189. – Режим доступа: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/20 20.03.02.20030189v1.full.pdf.
10. Tan, W., Lu, Y., Zhang, J., et al. Viral Kinetics and Antibody Responses in Patients with COVID-19 [Электронный ресурс] / W Tan, Y. Lu, J. Zhang [и др.] // MedRxiv. DOI: 10.1101/2020.03.24.20042382. – Режим доступа: https:// www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042382v1.
11. Liu, R. The comparative superiority of IgM-IgG antibody test to real-time reverse transcriptase PCR detection for SARS-CoV-2 infection diagnosis [Электронный ресурс] / R. Liu, X. Liu, H. Han [и др.] // MedRxiv. DOI: 10.1101/2020.03.28.20045765. – Режим доступа: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/ 2020.03.28.20045765v1.
12. Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing in Clinical and Public Health Settings [Электронный ресурс] // Centers for Disease Control and Prevention (CDC). – Режим доступа: https:// www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibodytests-guidelines.html (дата обращения: 05.06.2020).

13. Wang, Y. Combination of RT-qPCR testing and clinical features for diagnosis of COVID-19 facilitates management of SARS-CoV-2 outbreak [Электронный ресурс] / Y. Wang, H. Kang, X. Liu, Z. Tong // Journal of Medical Virology. – 2020; Feb 25. DOI: 10.1002/jmv.25721.
14. Ye, G. Experience of different upper respiratory tract sampling strategies for detection of COVID-19 [Электронный ресурс] / G. Ye, Y. Li, M. Lu, S. Chen [и др.] // Journal of Hospital Infection. – 2020; May; 105(1): 1–2. DOI: 10.1016/ j.jhin.2020.03.012. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/32173458/
15. Li, D. False-Negative Results of Real-Time Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2: Role of Deep-Learning-Based CT Diagnosis and Insights from Two Cases [Электронный ресурс] / D. Li, D. Wang, J. Dong, N. Wang [и др.] // Korean Journal of Radiology. – 2020 Apr; 21(4): 505–508. DOI: 10.3348/kjr.2020.0146. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32174053/
16. Han, H. SARS-CoV-2 RNA more readily detected in induced sputum than in throat swabs of convalescent COVID-19 patients [Электронный ресурс] / H. Han, Q. Luo, F. Mo, L. Long, W. Zheng // The Lancet Infectious Diseases. – 2020; Mar 12. S1473- 3099(20)30174-2. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30174-2.
17. Ferran, M. Coronavirus tests are pretty accurate, but far from perfect [Электронный ресурс] / M. Ferran // The Conversation. – 2020, May 6. – Режим доступа: https://theconversation.com/ coronavirus-tests-are-pretty-accurate-but-far-fromperfect- 136671 (дата обращения: 05.06.2020).
18. Liu, R. Positive rate of RT-PCR detection of SARS-CoV-2 infection in 4880 cases from one hospital in Wuhan, China, from Jan to Feb 2020 [Электронный ресурс] / R. Liu, H. Han, F. Liu [и др.] // Clinica Chimica Acta. – 2020; Jun; 505: 172–175. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.009. – Режим доступа: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156607/
19. Guo, L. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19) [Электронный ресурс] / L. Guo, L. Ren, S. Yang [и др.] // Clinical Infectious Diseases. – 2020; 71(15): 778–785. DOI: 10.1093. – Режим доступа: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32198501/
20. Cohen, J. Countries test tactics in ‘war’ against COVID-19 [Электронный ресурс] / J. Cohen, K. Kupferschmidt // Science. – 2020; Mar 20; 367(6484): 1287–1288. DOI: 10.1126. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32193299/
21. Salathe’, M. COVID-19 epidemic in Switzerland: on the importance of testing, contact tracing and isolation [Электронный ресурс] / M. Salathe’, CL. Althaus, R. Neher [и др.] // Swiss Medical Weekly. – 2020; Mar 19; 150: w20225. DOI: 10.4414. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32191813/
22. Опубликованы решения клинического комитета Депар- тамента здравоохранения Москвы по массовому тестированию на антитела // PCR news. – 2020, от 20.05. Режим доступа: https://pcr.news/korotko/opublikovany-resheniyaklinicheskogo- komiteta-departamenta-zdravookhraneniyamoskvy- po-massovomu-tes/ (дата обращения 05.06.20).