Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения более 50% всех лекарственных средств назначаются нерационально. Одной из основных задач современной педиатрии является обеспечение эффективной фармакотерапии детских болезней. На территории субъектов Северо-западного, Уральского и Сибирского федеральных округов специалистами Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) ФБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по профилю «педиатрия» проводилась оценка качества и эффективности медицинской помощи детям. Анализировались следующие показатели: оснащенность лекарственными препаратами; уровень квалификации медицинского персонала; применение актуальных клинических рекомендаций (КР); качество работы информационных систем, имплементированных в клиническую практику. Оценка лекарственной безопасности в субъекте включала в себя анализ функционирования системы фармаконадзора. В 2022 году отмечено улучшение показателей преемственности лекарственного обеспечения с учетом внедряемых клинических рекомендаций, однако уровень несоответствия лекарственной терапии современным стандартам остается еще довольно высоким. Необходимо дальнейшее усовершенствование процесса внедрения в клиническую практику формулярной системы лекарственных средств, привлечение внимания к качеству лекарственной терапии и усиление контроля над ней, развитие такой дисциплины, как клиническая фармакология. Проблемы off-label назначений и полипрагмазия в педиатрии должны мотивировать врачей к подробному обоснованию диагноза, назначений, смены терапии, интерпретации результатов обследования и мониторингу эффективности и безопасности лекарственной терапии.

Материалы и методы

Ведение регистров пациентов на предмет получения лекарственной терапии и лекарственное обеспечение курируемых регионов оценивалось по предоставленной субъектами информации, согласно плану мероприятий по осуществлению функций НМИЦ. На территории субъектов проводилась оценка стационарной помощи детям с помощью анализа оснащенности лекарственными препаратами, возможности их использования, уровня квалификации медицинского персонала, применения актуальных клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи, а также качества работы информационных систем и статистических алгоритмов, имплементированных в клиническую практику. Оценка лекарственной безопасности в субъекте включала в себя анализ контроля всех этапов применения лекарственных препаратов. Оценивалась имплементация системы фармаконадзора. Статистический анализ проводился с использованием дисперсионного анализа Two-way ANOWA-test. Интегральные рейтинги курируемых субъектов рассчитывались с учетом весового коэффициента для каждого оцениваемого показателя. Достоверность различий между группами определяли с помощью непараметрических критериев: Крускала-Уоллиса и точного критерия Фишера и считали статистически значимыми при р < 0,0001. Полученные данные представлены на диаграммах и в таблицах в виде М ± m, где М – среднее арифметическое, m – среднеквадратичная ошибка среднего арифметического.

Соответствие фармакотерапии актуальным рекомендациям

В рамках исполнения плана мероприятий по осуществлению функций НМИЦ на основании данных, предоставленных регионами, проведен анализ Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), обеспеченности субъектов РФ лекарственными средствами, объема и целесообразности их включения в стандарты медицинской помощи и клинические рекомендации. Установлено, что в лечебных учреждениях курируемых субъектов часто применяются препараты из Перечня ЖНВЛП без учета КР. Одной из причин является отсутствие на данном этапе официальных рекомендаций по части заболеваний педиатрического профиля . При этом прикрепленные регионы заявляют о значимой потребности в большинстве фармакологических препаратов Перечня ЖНВЛП и видят целесообразность их включения в рекомендации и стандарты лечения. Другими причинами несоответствия фармакотерапии рекомендациям являются низкий уровень информированности в регионах, устаревшие схемы лечения, трудности в смене сложившихся стереотипов, что в итоге приводит к нерациональным закупкам лекарственных препаратов (ЛП), нецелесообразной и небезопасной фармакотерапии, нерациональному распределению бюджетных средств. В структуре предоставленных регионами перечней препаратов ЖНВЛП, применяемых вне КР, преобладают группы ЛС, представленные на рисунке 1.

В ходе выездных мероприятий НМИЦ произведена оценка рациональности применения ЛП в амбулаторных и стационарных условиях. С целью оценки оказания медицинской помощи детям на амбулаторном этапе анализ проводился на примере пациентов с диагнозом «бронхиальная астма», имеющих право на льготное лекарственное обеспечение, по перечню и количеству ЛП, отпущенных пациентам с данным диагнозом в 2021–2022 гг. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что соответствие лекарственных назначений при данной нозологии рекомендациям, представленным на сайте Минздрава России, находится в диапазоне 32,3–96,7% в зависимости от субъекта РФ. Соответствие фармакотерапии клиническим рекомендациям в стационарах анализировалось путем изучения предоставленных медицинских карт стационарных пациентов и беседы с врачами с последующим анализом их осведомленности в отношении актуальных КР и стандартов оказания медицинской помощи. Данные заносились в чек-лист, разработанный ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [11]. Критериями соответствия фармакотерапии клиническим рекомендациям считалось назначение ЛП, приведенных в КР, соответствующие рекомендациям (схемы, дозы, пути, кратность введения лекарственных средств). Подробная информация о рейтинге курируемых регионов по применению лекарственных препаратов в соответствии с нозологией на основе КР представлена в таблице 1.

По сравнению с предыдущим годом, в 2022 году отмечено улучшение показателей преемственности лекарственного обеспечения с учетом внедряемых КР и уменьшение назначений препаратов, не отраженных в рекомендациях. Однако уровень несоответствия лекарственной терапии, которую получают дети в стационарах, современным стандартам остается еще довольно высоким. Доля медицинских карт, в которых соблюдены КР, в среднем по 27 курируемым регионам составляет 64,5±32,2 %. В б льшей степени процесс своевременного освоения и внедрения в клиническую практику актуальных КР характерен для стационаров III уровня оказания медицинской помощи. На II уровне оказания помощи положительная динамика отмечается, но выражена в меньшей степени. В стационарах I уровня оказания медицинской помощи ситуация не изменилась по сравнению с предыдущим годом, что связано с низким уровнем мониторинга и координирующей деятельности между стационарами III уровня оказания медицинской помощи и медицинскими учреждениями I–II уровней. В связи с этим необходимо дальнейшее усовершенствование показателей национального проекта на уровне стационаров.

Повышение рациональности применения ЛС

Направлениями повышения рациональности применения ЛС являются:

1. Наличие междисциплинарных национальных структурных центров, координирующих деятельность курируемых лечебно-профилактических учреждений. К их числу относятся НМИЦ по различным медицинским профилям, работа которых помогает обеспечить контролирующую и отчетную функции, получение обратной связи от регионов.
2. Разработка, утверждение и внедрение КР (при их отсутствии) с учетом наиболее актуальных потребностей в педиатрии, а также своевременное освещение принятых стандартов в медицинском сообществе.
3. Оптимальные финансовые вложения и надлежащее правовое регулирование лекарственного обеспечения.
4. Систематическая актуализация Перечня ЖНВЛП.
5. Внедрение формулярной системы лекарственных средств.
6. Детализация ведущих предпосылок к формированию и поддержанию сложившейся ситуации посредством организации выездных мероприятий, а также устранение проблем путем разработки, утверждения и внедрения новейших образовательных модулей, проведение телемостов, вебинаров и других проблемно-ориентированных просветительских мероприятий для клиницистов, непрерывное повышение квалификации врачей, а также обучение пациентов правильному применению ЛС.

Формулярная система лекарственных средств и фармакоэкономика

Лекарственное обеспечение является одной из наиболее затратных статей в здравоохранении. Повышение эффективности лекарственной терапии наряду с оптимизацией экономических затрат – цель создания формулярной системы.

Формулярная система – комплекс управленческих методик в здравоохранении, обеспечивающий применение рациональных методов снабжения и использования ЛС для обеспечения максимально высокого качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов [2]. Иерархия формулярной системы представлена тремя уровнями: национальный, территориальный, локальный. Национальный уровень формулярной системы в России представлен Формулярным комитетом Минздрава России, основными задачами которого является разработка национального Перечня ЖНВЛП, а также осуществление методического руководства деятельностью территориальных и локальных формулярных комитетов. Формулярная система на территориальном уровне призвана обеспечивать контроль над обучением медицинских и фармацевтических работников, мониторинг рационального назначения ЛП, закупки медикаментов. На локальном уровне формулярной системы необходимо решение следующих задач: создание формулярных комиссий лечебных учреждений, создание службы клинической фармакологии, анализ качества и совершенствование фармакотерапии [2].

В процессах оценки лекарственного препарата с точки зрения соотношения «эффективность/стоимость» и «эффективность/безопасность», а также в разработке формуляра в лечебном учреждении должны принимать обязательное участие клинические фармакологи [1, 2]. Целью создания формуляра лекарственных средств является не только сокращение затрат на закупку препаратов в конкретном медицинском учреждении, но и сокращение затрат в целом, необходимых для лечения определенных заболеваний. При формировании лекарственного формуляра учитывается структура заболеваемости в регионе, профиль и возраст пациентов, эффективность и безопасность препаратов, включаемых в формуляр с учетом степени доказательности информации и предыдущего опыта лечения, экономические преимущества по сравнению с альтернативными препаратами/аналогами (например, данные ABC/VEN анализа).

В 2021–2022 гг. сотрудниками НМИЦ проанализирован уровень внедрения и эффективности формулярной системы в медицинских организациях субъектов курируемых округов, произведена оценка структуры медицинской организации в отношении наличия врача – клинического фармаколога и рациональности объемов потребления ЛП в соответствии с профилем медицинской организации. Результаты представлены в таблице 2.

Таким образом, по наличию или отсутствию нормативной документации, касающейся формулярной системы в медицинских организациях, разработанного формулярного перечня, пониманию четких критериев включения и исключения ЛП в формуляр выявлено, что в 15-ти регионах из 27-ми уровень имплементации формулярной системы и эффективность ее работы в настоящее время находится в пределах средних или ниже средних показателей. В курируемых 12-ти регионах работа формулярной системы лекарственных средств работает эффективно. Качественный анализ и рационализация расхода бюджета медицинских учреждений на ЛП оптимально организованы в 11-ти посещенных субъектах, что составляет 41% от всех регионов. В 21-м субъекте требуется оптимизация фармакоэкономических подходов. Соответствие штатным нормативам в отношении таких специалистов, как клинические фармакологи, по результатам проведенной работы отмечено лишь в 5-ти регионах (18% от всех субъектов Северо-Запада, Сибири и Урала). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшей работы по совершенствованию формулярной системы и преемственности лекарственного обеспечения на всех уровнях оказания медицинской помощи.

Эффективность и безопасность лекарственной терапии

Эффективное и безопасное применение лекарственных средств – основная задача фармакотерапии в педиатрии. Согласно определению ВОЗ, рациональное использование фармакологических препаратов означает, что пациенты принимают их надлежащим образом в соответствии с клинической необходимостью, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, в течение адекватного периода времени [3]. Особенности применения ЛС у детей раннего возраста обусловлены изменениями многих фармакокинетических характеристик (скорость всасывания из ЖКТ, проницаемость мембранных структур, количественные и качественные вариации белковых фракций крови, относительный объем распределения в организме, время достижения и период поддержания максимальной концентрации препаратов, процессы биотрансформации) и фармакодинамических эффектов (количество клеточных рецепторов, чувствительность рецепторных систем и др.) [4, 5, 10, 13]. Эффект фармакотерапии в детском возрасте зависит от постановки правильного диагноза, рационального обоснования лекарственных назначений с учетом индивидуальных особенностей, систематического проведения клинического, лабораторного и инструментального контроля эффективности и переносимости лечения.

При оценке работы медицинских учреждений регионов клинический фармаколог в составе выездной бригады НМИЦ анализировал деятельность врачей в педиатрических отделениях и проводил экспертизу медицинских карт педиатрических пациентов. Результаты приведены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, дозировки и пути введения ЛС соответствуют качественной клинической практике в большинстве анализируемых регионов.

Проблематичными моментами при назначении ЛП являются:

• назначение терапии с учетом индивидуальных особенностей пациентов;
• корректное отражение в медицинской документации эффективности лекарственной терапии или, напротив, подробное и исчерпывающее обоснование необходимости ее смены в случае недостаточного/отрицательного эффекта.

Данный факт свидетельствует о необходимости привлечения внимания к качеству лекарственной терапии и усилению контроля над ней, а также подтверждает необходимость более активного внедрения в клиническую практику такой дисциплины, как клиническая фармакология [3], позволяющей специалистам с учетом анализа фармакокинетики, фармакодинамики, возможных вариантов лекарственных взаимодействий и индивидуального подхода к пациенту оценить клиническую эффективность и безопасность препаратов, дать рекомендации в отношении наиболее рационального дозирования, схем и комбинаций ЛС. Суммарные показатели эффективности фармакотерапии по отдельным регионам курируемых субъектов РФ отражены в таблице 4.

Частным случаем анализа эффективности фармакотерапии является лечение инфекционных заболеваний с применением антибактериальных препаратов. Результаты анализа антибиотикотерапии в 27 регионах РФ свидетельствуют о том, что в соответствии с чувствительностью в стационарах III уровня антибактериальные препараты назначаются в 60–100% случаев (в среднем 80%), на I–II уровне – в 20–60% (в среднем 40%), в зависимости от региона и уровня стационара (рис. 2).

В ряде регионов в 2022 году отмечено повышение укомплектованности штата медицинских учреждений III уровня врачом – клиническим фармакологом (Архангельская, Мурманская, Новосибирская, Вологодская, Иркутская области; Республики Хакасия, Коми; Алтайский край). В связи с введением позиции клинического фармаколога в данных регионах отмечено увеличение частоты назначений антибактериальных ЛС в соответствии с результатами бактериологических посевов и определением чувствительности возбудителей, усовершенствование процесса мониторинга эффективности и безопасности антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии.

Специалистам вышеперечисленных регионов НМИЦ оказывает организационно-методическую поддержку по профилю «педиатрия» по следующим направлениям:

1. Проведение курсов повышения квалификации (в 2021–2022 гг. циклы НМО на базе кафедры фармакологии СПбГПМУ прошли клинические фармакологи из Мурманска, Сыктывкара, Ленинградской области, Санкт-Петербурга) и образовательные мероприятия по вопросам фармакотерапии и, в частности, антибиотикотерапии.
2. Обучение врачей в рамках выезда в регионе.
3. Консультативная помощь – телемедицинские и другие консультации по возникающим вопросам.
4. Методическая помощь при разработке протоколов, алгоритмов антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии.

Помимо рационального индивидуального подхода к назначению ЛС, основанного на знании данных доказательной медицины, актуальных клинических рекомендаций и стандартов, важным дополнительным критерием безопасности фармакотерапии у детей является минимизация таких часто имеющих место явлений в практической педиатрии, как назначения препаратов вне соответствия инструкции по медицинскому применению (off-label назначения) и полипрагмазия.

Более 70% лекарств, применяющихся сегодня в педиатрии, не проходили клинические испытания у детей. У новорожденных эта цифра достигает 90% [6]. Многие препараты часто имеют противопоказания к применению у детей, получение надежных данных об их безопасности в педиатрической популяции затруднено. Под offlabel назначениями понимают:

• использование противопоказанного препарата;
• назначение ЛС по незарегистрированным показаниям;
• назначение ЛС в дозах, отличных от указанных в инструкции к препарату;
• назначение ЛС в возрасте, официально не разрешенном в инструкции;
• выбор пути, кратности, способа введения, не указанных в инструкции.

Назначение ЛС «вне инструкции» является общемировой медицинской проблемой, особенно в педиатрии. Решение о подобных назначениях не должно приниматься единолично лечащим врачом – в случае необходимости назначения off-label терапии, в соответствии с приказом Минздрава России от 24.11.2021 № 1094н [12], а также Федеральным законом от 30.12.2021 № 482ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»», необходимо провести врачебный консилиум/врачебную комиссию с тщательным анализом соотношения польза/риск в связи с назначением данного ЛС, обязательным оформлением соответствующего протокола и информированием пациента/его законного представителя обо всех возможных рисках фармакотерапии. Назначение препаратов off-label регулируется приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 09.08.2005 № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» [7].

Изучение воздействия ЛС на детский организм чрезвычайно важно, так как ксенобиотики могут оказывать негативное влияние на рост и развитие, приводить к снижению качества жизни. Следует понимать, что фармакологические препараты могут иметь отсроченные проблемы безопасности, которые не были выявлены на этапе клинических исследований [8]. Кроме того, не нужно забывать о том, что большая часть ЛС на современном фармакологическом рынке является воспроизведенными (дженерическими). По объему дженерического сектора Россия занимает 3-е место в мире после Китая и Индии [6]. Дженерики обладают как преимуществами, так и недостатками в отношении экономических показателей, эффективности и безопасности, что только подтверждает необходимость тщательного контроля их применения и развития системы фармаконадзора в нашей стране.

Мультиморбидность, сопровождающаяся увеличением количества лекарственных назначений, также является актуальной проблемой в педиатрической практике. По данным B. Guthrie и соавт. (2015), количество пациентов, принимающих одновременно 5 и более препаратов, в период с 1995 по 2010 год выросло с 12% до 22% в популяции, а применяющих 10 и более препаратов – с 1,9% до 5,8%. В России полипрагмазией принято считать назначение 5-ти и более препаратов одновременно, либо более 10-ти препаратов на курс лечения. При необходимости таких назначений требуется консультация врача – клинического фармаколога [12]. Частота развития потенциальных нежелательных межлекарственных взаимодействий при применении 5-ти препаратов составляет 40%, 7-ми и более препаратов – более 80% [9]. По данным различных авторов, частота развития межлекарственных взаимодействий у пациентов в отделениях интенсивной терапии составляет от 44,3 до 87,9%, при этом суммарное количество ЛП, получаемых одним пациентом за время госпитализации в отделении реанимации и интенсивной терапии, достигает 20-ти ЛП, в среднем – 10 препаратов в сутки [15].

В рамках работы в регионах специалистами НМИЦ проанализирована безопасность фармакотерапии и уровень ее контроля. Оценивались такие показатели, как наличие внутренних приказов, регламентирующих порядок регистрации и сбора информации о нежелательных реакциях (НР) в медицинской организации и передачи сведений о них в Росздравнадзор; наличие специалистов, ответственных за сбор и направление информации о проблемах безопасности ЛП; консультирование медицинского персонала, проведение совещаний, учебных семинаров, информирующих о процессе фармаконадзора; назначение off-label терапии по решению врачебной комиссии (ВК); наличие полипрагмазии.

В 2021 году в рамках аудитов был выявлен ряд нарушений хранения и оборота ЛС, большинство из которых к 2022 году исправлены. По сравнению с 2021 годом, система фармаконадзора учреждена или усовершенствована в большинстве регионов (Алтайский край, Архангельская, Новосибирская, Вологодская области, Республика Коми): разработаны внутренние нормативные акты, журналы по учету нежелательных реакций на ЛС, закреплены ответственные лица. Однако учрежденная система функционирует на данном этапе с различной степенью эффективности. Полное понимание необходимости выявления, учета и репортирования НР в Росздравнадзор, регулярная подача сведений, проведение образовательных мероприятий по безопасности фармакотерапии и систематические аудиты осуществляются преимущественно в медицинских учреждениях, где в штате имеется клинический фармаколог. Актуальной остается проблема полипрагмазии и высокий риск развития межлекарственных взаимодействий.

В ряде субъектов усовершенствован подход к назначению терапии off-label и оформлению протоколов врачебной комиссии (Вологодская, Иркутская, Мурманская, Новосибирская области, Республика Хакасия). Однако при этом качество ведения первичной медицинской документации (в т.ч. протоколов ВК) необходимо повышать – специалисты должны уделять внимание подробному обоснованию диагноза, назначений, смены терапии, интерпретации результатов обследования и оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии в динамике.

Заключение

Результаты работы Национального медицинского исследовательского центра ФБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по профилю «педиатрия», проведенной в 2021–2022 гг., свидетельствуют о необходимости и своевременности внедрения проекта создания подобных национальных организаций, позволяющих изучить и скоординировать работу медицинских учреждений самых отдаленных регионов нашей страны, обеспечить организационно-методическую сопроводительную поддержку амбулаторному звену и стационарам всех уровней оказания медицинской помощи.

1. Баранов А.А. [и др.] Рациональная фармакотерапия в педиатрии и педиатрический формуляр лекарственных средств // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2011. – № 2. – С. 50–53.
2. Зырянов С.К. Формулярная система // Лечебное дело. – 2004. – № 4. – С. 30–35.
3. Всемирная организация здравоохранения. Шестьдесят вторая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. Рациональное использование лекарственных средств (резолюция WHA60/16). Женева, 2009. – 6 с. / Серия технических докладов ВОЗ. № 950.
4. Карабекова Б.А. Рациональное использование лекарственных средств в педиатрии // Вестник науки и образования. – 2019. – № 8-3 (62). – С. 30–33.
5. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник / Кукес В.Г. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 1024 с.
6. Доскин В.А., Запруднов А.М. Анализ современных проблем клинической фармакологии и фармакотерапии в педиатрии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2012. – Т. 57. – № 3. – С. 5–11.
7. Намазова-Баранова Л.С. [и др.] Нерациональная фармакотерапия как одна из причин врачебных ошибок // Педиатрическая фармакология. – 2021. – Т. 18. – № 1. – С. 31–37.
8. Кутехова Г.В. [и др.] Сигнальные сообщения в педиатрической практике // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2018. – Т. 6. – № 4. – С. 180–186.
9. Костылева М.Н. [и др.] Фармакотерапия в многопрофильном педиатрическом стационаре: полипрагмазия и риск лекарственных взаимодействий на примере клинического случая // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2022. – Т. 10. – № 3. – С. 302–314.
10. Руководство по перинатологии [Текст] / [Д. О. Иванов и др.]; под ред. Д.О. Иванова. – Санкт-Петербург: Информ-Навигатор, 2019. – 2528 с.
11. Омельяновский В.В. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. Методические рекомендации по составлению аналитических отчетов НМИЦ по результатам выездных мероприятий в субъекты РФ, 2021.
12. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24.11.2021 № 1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов».
13. Reuters Th. NeoFax Drug Monograph Summary, MICROMEDEX, 5/7/2020.
14. Bakaki P.M., Horace A., Dawson N. [et al.] Defining pediatric polypharmacy: a scoping review. PLoS ONE. 2018; 13(11):e0208047.
15. Jankovi S.M., Pejсi A.V., Milosavljevi M.N. [et al.] Risk factors for potential drug-drug interactions in in¬tensive care unit patients. J Crit Care. 2018; 43: 1–6.